美国奥希替尼耐药机制纳入118名非小细胞肺癌患者

美国一项关于奥希替尼耐药机制的回顾性研究包括118例非小细胞肺癌患者，其中82例来自MD安德森癌症中心（2014年1月至2017年10月接受奥希替尼治疗）。治疗，临床数据收集至 2018 年 2 月），36 来自莫菲特癌症中心（2011 年 1 月至 2017 年 12 月期间收到奥希替尼，临床数据收集至 2018 年 1 月）。

临床数据

118 名患者的中位年龄 63 岁，72% 为女性，68% 为非吸烟者，98% 为腺癌，82% 为晚期，66% 的患者有 PS 评分

奥希替尼的中位随访时间为 13 个月，63% 的患者仍然存活，中位无进展生存期8.4 个月，自奥希替尼2 以来的中位总生存期5.2 个月，中位总生存期诊断为 71.9 个月（6 年）。

76例患者服用奥希替尼后出现疾病进展，其中47例患者耐药后继续使用奥希替尼，21例患者因寡转移病灶（放射病灶：8个肺、8个骨、5个淋巴结）接受放疗。, 2 例脑转移, 3 例放疗超过 1 个器官), 1 例用氩氦刀, 1 例用贝伐单抗 (稳定时间 8 个月), 1 例用特罗凯, 1 例用易瑞沙, 1 例用 Name, 奥希替尼每天一次 1 , 继续奥希替尼单药治疗 20. 这 47 例患者第二段的中位无进展生存期为 12.6 个月，21 例接受局部放疗的患者的中位无进展生存期为 15.@ >5 个月，26 未接受放疗的患者的中位无进展生存期为 8.2 个月。2例患者耐药后未接受任何治疗。24例患者耐药后停用奥希替尼并接受其他治疗，10个PD-1/PD-L1抑制剂，8个化疗，3个临床试验，2个靶向药物，1个放疗。这 24 名患者的中位总生存期比耐药后继续使用奥希替尼的 47 名患者短 5.1 个月。

抵抗机制

42例患者进行了耐药基因检测，其中18例有奥希替尼给药前后的基因检测数据。使用下一代测序、平台和 50 基因组合对组织样本进行测序。使用数字PCR获得血样。

排除 2 名有种系突变的患者，其余 40 名患者中有 53% 在奥希替尼耐药时为阴性，47% 仍为阳性。

见图1和图2，/G是最常见的耐药突变（9/42，21%），其中（1个共存突变），与突变共存，阴性患者中未发现；随后是 MET 扩增（5/42，14%），在 5 名维持阳性患者和 1 名阴性患者中发现（该患者在奥希替尼之前有 MET 扩增）。

CDK6 和 BRAF 扩增经常与 MET 扩增共存，很可能是因为它们都位于 7 号染色体上，并且基因扩增源自相同的基因组事件。

在维持阳性患者中存在其他耐药机制（2 例，其中 1 例共同突变）。

阴性患者的其他耐药机制包括突变、突变、突变、突变1例，小细胞肺癌1例（奥希替尼前患者有RB1/TP53/基因突变），突变2例，突变1例名称、-RET融合1、扩增1等

肺癌肿瘤细胞系体外实验结果表明，基因突变对奥希替尼的活性有一定的不利影响（IC50从25nM增加到67nM），BRAF、FGFR或扩增对奥希替尼的活性没有影响。 .

上皮-间质转化（EMT）也是EGFR-TKI的耐药机制之一，表现为E基因失活和基因激活，AXL基因突变也与EMT相关。在 1 名患者中，除了 / 突变外，还检测到 AXL 突变，提示 EMT。

应激激素诱导的β-肾上腺素能信号通路的激活也可能是EGFR-TKI的耐药机制之一。体外实验结果表明，奥希替尼联合β受体阻滞剂可复敏。

23例TP53突变患者的中位无进展生存期为9.3个月，19例TP53-wild患者的中位无进展生存期为8.0个月，无显着差异，显示有TP53 突变与奥希替尼疗效无显着相关性。

细胞周期蛋白依赖性激酶相关基因（如 CDK4/6）的异常以及扩增和失活导致预后不良，这些患者（8 名患者）的中位无进展生存期较短（4.4 个月 vs 8.8 个月）。

组织样本和血液样本的基因检测数据会相互矛盾，克隆造血是原因之一。TP53和JAK2突变是常见的克隆性造血基因突变。在另一项研究中，血液样本中 54% 的体细胞突变来自造血细胞，与肿瘤无关。临床医生在解读基因检测报告时需要意识到这一点。