康奈非尼+西妥昔成首个获批治疗BRAF突变mCRC的双靶方案

| 北京大学肿瘤医院沉琳教授

本文插图

结直肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，严重威胁人类健康。其中，约5%-10%的转移性结直肠癌（mCRC）患者存在BRAF突变，国内数据显示，晚期结直肠癌中BRAF突变的发生率约为5%。最常见的类型是BRAF突变，约占BRAF突变的90%。这些患者预后较差，以往常规治疗的生存时间仅为野生型患者的一半。虽然一些小样本研究表明，三药化疗联合贝伐单抗可在一定程度上改善此类患者的预后，但生存获益有限，因此探索BRAF突变患者的新药和新治疗方案已成为临床急需解决的问题。

FDA 批准：坎尼非尼 + 西妥昔单抗成为首个获批用于治疗 BRAF 突变 mCRC 的双靶点方案

4月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准BRAF抑制剂康奈非（）联合EGFR单克隆抗体西妥昔单抗（）用于治疗既往接受过一种或两种方案的患者，以及BRAF突变的转移性患者。结直肠癌（mCRC）患者。这是 FDA 批准的第一个也是目前唯一的靶向双重治疗方案，专门用于以前接受过 一、 二线治疗并携带 BRAF 突变的 mCRC 成人。该适应症的批准主要基于 CRC 研究的结果。

研究结果：卡尼非尼+西妥昔单抗显着延长BRAF突变mCRC患者的生存期，显着提高生活质量

BRAF抑制剂是针对BRAF突变靶点的药物，但EGFR通路的异常反馈激活使肿瘤细胞不断增殖，单药BRAF抑制剂疗效不佳。同时，研究人员发现该反馈通路可以通过靶向BRAF、MEK、EGFR等多通路靶点来阻断，为BRAF突变患者的治疗提供了新的思路和机会。

本文插图

图反馈通路可以通过靶向 BRAF、EGFR（左）或 BRAF、EGFR、MEK（右）来阻断；= 西妥昔单抗，ENCO = 卡尼非尼，BINI = ，MAPK = 丝裂原活化蛋白激酶

CRC研究是基于这项研究，探索BRAF抑制剂卡尼非尼联合西妥昔单抗加或不加MEK抑制剂，对比化疗（伊立替康或）联合西妥昔单抗，在BRAF开放标签、随机、三臂III期多中心临床试验用于突变 mCRC 患者。该研究包括之前未接受过任何 BRAF 抑制剂、MEK 抑制剂或 EGFR 抑制剂治疗的 BRAF 突变 mCRC 患者。主要研究结果于 2019 年 12 月发表在《新英格兰医学杂志》上。

本文插图

结果表明，与西妥昔单抗联合化疗相比，卡尼非尼联合西妥昔单抗联合或不联合联合治疗显着延长了患者的总生存期。

本文插图

此外，三靶向方案的客观缓解率（ORR）分别为26%和20%，双靶向方案的客观缓解率（ORR）分别为20%，而对照组为2%；中位无进展生存期 (mPFS) 为 4. 3 个月和 4.2 个月，而对照组为 1.5 个月。总体而言，对于有BRAF突变的mCRC患者，康奈非尼+西妥昔单抗联合或不联合治疗相比标准疗法均能获得更高的缓解率和显着延长总生存期，且该方案耐受性良好且安全性可控。

2020年ASCO GI会议进一步公布了CRC研究的最新结果，新增患者364例，随访时间延长6个月。与标准化疗相比，BRAF 突变 mCRC 患者的三靶向方案和双靶向方案具有显着更好的 OS（9.3 个月 vs 9.3 个月 vs 9.3 个月 vs 9.3 个月 vs 9.3 个月 vs 9. @5.9 个月）和 ORR（27% vs 20% vs 2%）。

分页标题

本文插图

同时，该研究还通过QLQ-C30、FACT-C、PGIC、EQ-5D-5L评估标准对患者的生活质量进行了评估。结果表明，接受康奈非尼+西妥昔单抗治疗的患者比标准治疗维持了更长的生活质量，四种评估工具的结果相似。建议康奈非尼+西妥昔单抗治疗RAS野生型/BRAF突变型mCRC，与标准治疗相比，不仅提高了总体生存率，而且显着提高了患者的生活质量。

本文插图

本文插图

在这项延长的随访结果中，三靶点和双靶点方案获得了相当的生存获益，但不良反应显着增加。

本文插图

考虑到双靶点方案与三靶点方案疗效相同，不良反应相对较少，且具有更大的药物经济学意义，已成为FDA批准的治疗方案。

临床意义：BRAF突变的mCRC患者接受更明确的治疗方案，基于EGFR和BRAF靶点的联合治疗探索更多

除了CRC研究，其他研究也在探索其他BRAF抑制剂+抗EGFR mAb+MEK抑制剂的治疗价值。例如，该研究探讨了达拉非尼()+曲美替尼()+西妥昔单抗/帕尼单抗(/)在RAS野生型/BRAF突变姑息性患者二线/三线治疗中的疗效和安全性，证实了疗效和安全性。三靶点方案在此类患者中的安全性。

基于现有的临床证据，2020年国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐康奈非尼+西妥昔单抗联合或不联合或达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗/帕尼单抗作为BRAF突变患者的二线治疗。

虽然 BRAF 突变是一种相对少见的突变类型，但患者的预后往往更差，迫切需要更有效的治疗方案。FDA 已批准康奈非尼联合西妥昔单抗作为双靶点方案，用于既往接受过一种或两种治疗的 BRAF 突变 mCRC 患者，为此类患者提供更明确的疗效和安全性。靶向治疗方案的选择对于延长此类患者的生存期、提高其生活质量具有重要意义，也为临床医生提供了有效的治疗方法，给患者带来了希望。

结语

【#中国医学论坛报#肠癌精准治疗领域取得重要进展！含西妥昔单抗的双靶点方案已获FDA批准用于BRAF突变的mCRC患者。]精准医学的发展和靶向药物的应用与以往相比显着提高了mCRC患者的生存获益。尽管 BRAF 突变的患者在整个 mCRC 患者中占很小的比例，但他们的预后很差。如何延长此类患者的生存期一直是临床专家不断探索的方向。在FDA批准的双靶点方案中，西妥昔单抗和BRAF抑制剂缺一不可！未来，针对大肠癌其他靶点的药物研究将层出不穷。RAS野生型患者的靶向治疗开辟了结直肠癌的精准治疗，MSI-H人群的免疫治疗巩固了转移性结直肠癌的精准治疗。后续的靶点选择，如Her2、RAS等，将为结直肠癌精准治疗的拓展带来更多惊喜。