抗肿瘤单克隆抗体药物治疗恶性瘤技术或基因工程单抗药物

时间：2022.03.23作者： 浏览次数：648

抗肿瘤单克隆抗体药物研究进展

概括

利用淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备单克隆抗体药物已成为生物制药领域的一个重要方面，尤其是抗肿瘤单克隆抗体药物的研究取得了重要进展。多年来，许多研究证实了抗肿瘤单克隆抗体药物的作用，为其在肿瘤治疗中的应用提供了重要依据。这些药物特异性强，疗效显着。本文综述了近年来抗肿瘤单克隆抗体药物的研究进展，展望了抗肿瘤单克隆抗体药物的发展前景。

关键词：抗肿瘤；单克隆抗体；研究进展

一、简介

与烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、铂络合物、植物药等抗肿瘤药物相比，抗肿瘤单克隆抗体具有滴度高、特异性高、血清交叉反应小等特点和优势。在肿瘤治疗中发挥着不可替代的作用。单克隆抗体药物是当前生物技术药物领域中非常活跃的一部分。单克隆抗体对特定分子靶标（抗原）具有高度特异性。可针对各种抗原制备大量不同的单克隆抗体；因此，作为药物来源，单克隆抗体具有高度的多样性。由于其特异性和多样性，单克隆抗体的开发具有巨大的潜力。

单克隆抗体药物治疗恶性肿瘤的机制主要有两种：一是利用单克隆抗体本身阻断癌细胞生长的信号。从而阻止癌细胞的生长和扩散，诱导细胞凋亡或间接激活宿主的抗肿瘤免疫反应；二是以单克隆抗体为药物载体的靶向治疗，如靶向细胞毒药物或放射性药物向肿瘤细胞转运，从而杀死肿瘤细胞。目前，国际上与肿瘤治疗相关的抗体研究主要集中在抗体与偶联物相互作用后直接杀伤肿瘤细胞，以及利用抗体促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成。此外，研究表明，静脉注射抗肿瘤单克隆抗体在肿瘤部位浓度较高，且具有特异性定位；单克隆抗体与药物的偶联物通常保留原单克隆抗体的分布特征，在靶肿瘤中的浓度更高。

两种单克隆抗体药物靶点

单克隆抗体可以靶向特定受体或特定基因表达的蛋白质。它是一种针对B细胞CD20分子的人鼠嵌合抗体，对非霍奇金B细胞淋巴瘤有疗效。这是第一个获得美国FDA批准用于治疗恶性肿瘤的单克隆抗体。它是一种针对由 HER-2/neu 癌基因编码的蛋白质的单克隆抗体。临床研究对乳腺癌有效，与化疗药物合用效果更显着。它是一种由抗CD33单克隆抗体组成的偶联物，已被批准用于治疗急性复发性骨髓性白血病。表皮生长因子受体 (EGFr) 在人鳞状细胞癌、乳腺癌和神经胶质瘤中高度表达。已有报道抗EGFr单克隆抗体与长春碱衍生物的偶联物在裸鼠中具有良好的抗癌作用。抗EGFr人鼠嵌合抗体已进入临床研究。血管内皮生长因子（VEGF）在血管生成中起重要作用。有报道称，针对VEGF的中和单克隆抗体具有广谱抗肿瘤作用，对移植到裸鼠体内的人癌具有显着疗效。

三种单克隆抗体诱导肿瘤细胞凋亡

3.1通过免疫细胞表面抗原交联诱导恶性肿瘤细胞凋亡

用于治疗血液系统恶性肿瘤的单克隆抗体药物大多是通过免疫细胞表面抗原的交联来诱导恶性肿瘤细胞凋亡，例如目前使用的抗CD20单克隆抗体-。其单克隆抗体的作用机制是在B细胞膜上诱导脂筏区CD20分子聚集，然后在一系列激酶的作用下，使脂筏信号区CD20分子发生亲和性。增强，从而形成CD20交联形式。交联的CD20分子启动细胞内凋亡信号的转导通路，使线粒体释放细胞色素C，激活下游级联反应，最终导致细胞凋亡。

3.2 通过作用于恶性肿瘤细胞膜上的生长因子及其受体诱导细胞凋亡

许多生长因子及其受体通过作用于细胞存活途径、刺激细胞有丝分裂和促进细胞生长和增殖来防止细胞凋亡。与正常细胞中生长因子信号传导的严格调控相反，肿瘤细胞中失去控制会导致细胞恶性增殖，从而导致恶性细胞“永生”。单克隆抗体可通过作用于恶性肿瘤细胞膜上的生长因子及其受体，阻断生存信号转导通路，导致其凋亡，对放化疗也有积极的协同作用。目前主要专注于血管内皮生长因子（VEGF）及其受体表皮生长因子受体（EGFR）的研究。美国 FDA于2006年批准了第一个治疗头颈部鳞状细胞癌的单克隆抗体药物，它是一种IgG1单克隆抗体，主要通过干扰癌细胞表面EGFR的生长来降低癌症。细胞进入正常组织的概率，控制癌细胞的转移，达到抗癌的目的。

当我第一次想到制备针对恶性肿瘤细胞凋亡相关分子的单克隆抗体药物时，虽然理论上无疑是一种兴奋剂的注射，但在实际应用中却并非如此。在恶性肿瘤细胞凋亡的研究和治疗中，需要进一步开发新的、更经济、更有效的药物。

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四种单克隆抗体偶联物

4.1 与化疗药物结合的抗体

目前国内外与单克隆抗体偶联的化学药物研究最多的是平阳霉素、柔红霉素、丝裂霉素、阿霉素（）、顺铂和长春碱衍生物等。同时，脂质体靶向制剂还可作为化疗药物靶向肿瘤，脂质体制剂可用于引导药物靶向靶点，选择性杀伤癌细胞，抑制癌细胞繁殖，从而提高疗效和高度定向效果。. 目前上市的脂质体包括复合氟尿嘧啶异质脂质体、喜树碱异质脂质体、多柔比星脂质体和紫杉醇脂质体。

4.2 抗体靶向酶偶联

利用抗体与肿瘤细胞表面抗原的特异性结合，将前药的特异性活化酶与单克隆抗体偶联，定向导入靶细胞部位，再将前药注入前药，转化为活性药物，进而杀死肿瘤细胞。目前用作前药的抗癌药物有苦杏仁苷、氮芥、依托泊苷、阿霉素、丝裂霉素等。用作活化前药的靶向酶包括碱性磷酸酶、青霉素V或G酰胺酶、羧化酶肽、胸苷和β-葡萄糖苷酶。

临床研究表明，单克隆抗体偶联物对耐药肿瘤细胞仍具有很强的杀伤活性。单克隆抗体甲氨蝶呤偶联物对因长期使用甲氨蝶呤而出现耐药的骨肉瘤细胞仍显示出较强的杀伤作用。对于具有多药耐药性（MDR）的肿瘤细胞，由抗P-170糖蛋白单克隆抗体组成的免疫毒素可显示选择性杀伤作用。这表明单克隆抗体可用于克服肿瘤细胞的耐药性。

五种单克隆抗体靶向药物

单克隆抗体靶向药物利用单克隆抗体特异性识别肿瘤表面相关抗原或特异性受体，从而将药物导向肿瘤细胞，提高药效，降低药物对循环系统等部位的毒性。研究表明，单克隆抗体靶向药物具有良好的疗效，免疫偶联物可抑制相应的人体肿瘤移植到裸鼠体内的生长。与相应的游离物质相比，本发明的免疫偶联物具有更高更好的疗效和更低的细胞毒性。

单克隆抗体体积小，能更有效地穿透肿瘤；分子小、消除快、累积毒性低；其携带的弹头分离后，可迅速消除；循环中的免疫靶向结合物与靶细胞竞争小；半衰期短；良好的穿透力；可穿越血脑屏障，因此也可作为新一代靶向载体。与化学药物、毒素、放射性核素、生物因子、基因、分化诱导剂、光敏剂、酶等物质组成单克隆抗体靶向药物，将杀伤肿瘤细胞的活性物质特异性递送至肿瘤部位，利用单克隆抗体它可以特异性识别肿瘤表面的相关抗原或特异性受体，

近年来，随着医学、药学、生物工程和技术的进步，临床上肿瘤的根治和对癌细胞的攻击被锁定在表皮生长因子、血管内皮生长因子等靶点，使药物的切入点治疗是由细胞决定的水平提高到分子和抗体水平，从而提高肿瘤综合治疗的效果。

六种人源化单克隆抗体

近年来开发了单克隆抗体。自1997年第一个单克隆抗体获美国食品药品监督管理局（FDA）批准临床使用以来，目前上市的单克隆抗体靶向药物疗效显着。在抗肿瘤、类风湿关节炎和自身免疫系统缺陷治疗领域得到大力推广。凭借其独特的优势，它不仅可以在肿瘤治疗中选择性地杀死癌细胞，而且在体内表现出特定的分布。具有高效、低毒等特点，在生物科技产品领域占据1/3的市场份额。目前用于治疗肿瘤的单克隆抗体药物有很多，包括、、等。

，又称CMC-544，是一种由人源化抗CD22抗体偶联而成的ADC药物，用于治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B细胞-NHL）和急性淋巴细胞白血病（ALL）。进入临床III期试验。

帕尼单抗是一种完全人源化的 IgG2 单克隆抗体，可与 EGFR 高度特异性结合，从而阻断配体诱导的信号激活，从而抑制肿瘤生长。有临床研究比较卡铂（AUC=6，每 3 周一次）与紫杉醇（/m21 次/3 周）联合或不联合帕尼单抗（2.5 mg/m2，每周一次）的疗效和安全性的化疗。研究结果显示，单纯化疗组与帕尼单抗联合化疗组的PFS（5.3个月vs4.2个月，P=0.55)@）。> 和总生存期 ( , OS) (8.0 个月 vs 8.5 个月，P=0.81) 没有显着差异。

曲妥珠单抗是一种抗Her2单克隆抗体，可以特异性结合肿瘤细胞中的HER2/neu，从而阻断细胞内生长信号的转导，而且曲妥珠单抗还可以在体内诱导巨噬细胞和自然杀伤细胞攻击肿瘤细胞，从而抑制和杀伤肿瘤细胞. 在 IIB/III 期 HER2/neu 阳性患者中比较一线化疗联合或不联合曲妥珠单抗的两项大型随机 II 期试验的结果显示了相似的结论。单克隆抗体不能提高化疗的疗效，但不会加重化疗的不良反应。试验中 HER2/neu 值为 3+ 的患者对曲妥珠单抗的反应更好，这表明曲妥珠单抗在这种不太常见的类型中更有效。

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在临床治疗中使用小鼠衍生 mAb 的主要障碍之一是产生人抗小鼠抗体 (HAMA) 反应。源抗体是单克隆抗体药物的开发目标。噬菌体抗体库技术和转基因小鼠技术是制备全人源单克隆抗体的两种方法。因此，只有不断改进单克隆抗体人源化技术，才能将全人源化单克隆抗体用于肿瘤分子的靶向治疗，使医学领域更上一层楼。

七大问题及对策

限制单克隆抗体临床治疗效果的因素有：（1）循环免疫复合物引起的肝肾功能损害。(2)可溶性肿瘤抗原释放引起的体液阻断作用。(3)异种蛋白反应。(4)特异性不够，对正常细胞造成损伤) .（5)@>先天免疫功能低下（如补体介导的细胞毒性、网状内皮系统清除和ADCC效应等）。（6)主要问题是这种免疫疗法会导致靶细胞（肿瘤细胞) ) 抗原转换。为了解决这些问题，未来的研究应该集中在：(1)制备对肿瘤抗原具有高特异性的单克隆抗体。(2))

单克隆抗体 (Mab) 药物最关键的问题之一是人抗小鼠抗体反应 (HAMA)。用于临床研究的Mab药物一般使用小鼠来源的Mab，难免会引起HAMA反应，因此尽量避免HAMA反应的副作用是Mab药物是否真的适合治疗肿瘤疾病的重点。近年来，单克隆抗体药物的研究主要是缓解宿主对外源抗体的排斥，促进抗体的人源化，改变抗体的氨基酸序列以增加或减少抗体的生物学效应，增加抗体的亲和力。抗体，并制备双特异性抗体。抗体，重组抗体重链恒定区以增强抗体功能，并开发了寻找新的分子靶标（相对特异性的肿瘤抗原）。单克隆抗体药物的不断更新，必将给全世界的肿瘤患者带来更大的希望。

八点结论与展望

目前，化疗和放疗仍是肿瘤治疗中应用最广泛的，副作用严重。随着基因工程技术和DNA重组技术的兴起，使用单克隆抗体治疗肿瘤已逐渐取代副作用较大的传统疗法，成为新的发展趋势。因此，如何开发出更多的单克隆抗体，如何更好地利用单克隆抗体治疗肿瘤，将成为肿瘤治疗研究的又一艰巨任务。同时，生物技术和抗肿瘤化学药物的发展也将推动单克隆抗体药物的发展和进步，单克隆抗体药物在各种肿瘤的治疗中将发挥越来越重要的作用。在接下来的10年里，

此外，相应的单克隆抗体可利用与肿瘤细胞相关抗原的特异性结合力，用于肿瘤的早期诊断和预后。例如，使用放射性标记的抗体可以确定肿瘤的位置、扩散的部位和程度，从而确定手术和化疗的时机。通过测量与白血病细胞结合的抗体的增加或减少，可以检查白血病的化疗效果。使用单克隆抗体检测某些癌症的特异性产物，如前列腺癌产生的酸性磷酸酶、绒癌产生的促性腺激素、结肠癌产生的癌胚抗原和肝癌产生的甲胎蛋白等，用于癌症的早期诊断。

单克隆抗体在肿瘤治疗中的作用是不可或缺的，但也面临着巨大的挑战，如如何选择优势人群，进一步提高疗效，减少不良反应的发生，需要进一步解决。例如，贝伐单抗突出的不良反应是出血。NCCN指南中特别指出贝伐单抗仅适用于非鳞癌且无咯血史的患者，限制了贝伐单抗的临床应用。大多数其他单克隆抗体需要与其他化疗药物联合使用，单次应用的疗效仍然有限。选择合适的指标，将单克隆抗体应用于合适的人群，还有很长的路要走。

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