III期随机研究:伊布替尼+利妥昔单抗治疗WM

一项 III 期随机研究（PCYC-1127） 拟评估依鲁替尼联合利妥昔单抗治疗新治疗或既往治疗 WM 患者的疗效和安全性。初步分析（中位随访 2 6.@ >5个月）表明，与利妥昔单抗单药相比，依鲁替尼+利妥昔单抗具有更高的无进展生存期（PFS）和更高的ORR，且不受患者基因型的影响。本文报告了中位随访后的最终分析结果-up 50个月（范围0.5～63个月）表明依鲁替尼+利妥昔单抗治疗WM，患者有更好的PFS、更高的初次缓解率、更长的TTNT、更好的血红蛋白改善、安全性可控。

带回家

1.依鲁替尼+利妥昔单抗治疗WM，各项治疗效果均优于对照组。

2.依鲁替尼+利妥昔单抗治疗可将疾病进展或死亡的风险降低 75%。

3.依鲁替尼+利妥昔单抗治疗获益与突变状态无关。

4.依鲁替尼+利妥昔单抗治疗安全性可控，临床显着≥3级不良事件发生率随时间降低。

研究背景

依鲁替尼是唯一一种被批准作为单药或与利妥昔单抗联合用于治疗华氏巨球蛋白血症 (WM) 的布鲁顿氏酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂。总体反应率 (ORR) 高，华氏巨球蛋白血症国际工作组 (IWWM) 将其推荐为一线和复发或难治性 WM 的首选治疗方法，美国国家综合癌症网络 (NCCN) 将其推荐为一线和唯一复发或难治性 WM 的首选方案。

WM 中的中和突变非常常见，导致与 WM 细胞的克隆存活和增殖相关的 BTK 信号通路的结构激活。因此，BTK通路是一个很好的治疗靶点。关键II期研究表明，单药依鲁替尼对复发性WM有较高的缓解率，但无突变或同时突变患者的缓解率低于单突变患者。

研究方法

患者均为有症状的WM，既往未接受过治疗或治疗过，接受过利妥昔单抗治疗的患者在最后一次接受利妥昔单抗治疗时，病情应该会有所缓解。患者被随机分配至 420 mg 每日一次联合利妥昔单抗或安慰剂联合利妥昔单抗（每组 n=75）。主要终点是 PFS，次要终点包括缓解率、至下次治疗的时间（TTNT） 、血红蛋白改善程度、OS 和安全性。

研究成果

中位随访50个月（0.5～63），依鲁替尼+利妥昔单抗组的中位（95% CI）PFS尚未达到（56.0@>7个月） -不可评估），安慰剂+利妥昔单抗组20.3个月（13.0-26.0@>6.4@>（风险比0.250，P

6.6@>

图 1 PFS (A) 所有打算治疗的人；(B) 根据基因型；(C) 根据先前的处理

依鲁替尼 + 利妥昔单抗组具有更高的初级反应率（≥ 部分反应）（76% 和 31% [安慰剂 + 利妥昔单抗]，P

6.7@>

图 2 ORR 和主要缓解率 (A) 所有打算治疗的人；(B) 根据基因型和既往治疗

依鲁替尼+利妥昔单抗组的中位TTNT尚未达到，安慰剂+利妥昔单抗组为18个月（图3）.

6.9@>

图 3 TTNT

依鲁替尼+利妥昔单抗组更多患者的血红蛋白持续改善（77% 和 43%，P

讨论

与初步分析一致，最终分析再次证实依鲁替尼+利妥昔单抗治疗WM具有长效作用，不受基因型或既往治疗影响。中位随访 50 个月，依鲁替尼 + 利妥昔单抗组的所有临床结果始终优于安慰剂 + 利妥昔单抗组。依鲁替尼+利妥昔单抗组的中位PFS尚未达到，安慰剂+利妥昔单抗组仅20个月，疾病进展或死亡风险降低75%。依鲁替尼+利妥昔单抗组的主要缓解率高达76%，而安慰剂+利妥昔单抗组的主要缓解率仅为31%，并且随着时间的推移缓解持续加深，因为很好的部分缓解率从24 24 60 月份的 % 升至 29%。此外，依鲁替尼+利妥昔单抗组缓解所需时间更短，TTNT显着延长，血红蛋白改善迅速且持续，95%的患者有基线贫血。如初步分析所示，依鲁替尼+利妥昔单抗组输液相关反应（43%和59%）和IgM再燃（8%和47%）较少，延长随访后血清IgM水平保持不变。保持低水平。

经过 50 个月的随访，没有发现新的安全事件。与其他研究一致，AE 通常在治疗的第一年最常见，并且随着时间的推移而减少。≥3级高血压患病率0～3年相对稳定，3年后无新发。大多数 3/4 级心房颤动患者可以继续治疗（9/12 例，75%），并且没有其他依鲁替尼常见的 3/4 级 AE 导致停药。如先前报道，安慰剂+利妥昔单抗组中的75名患者中有10名因AEs停止治疗（70%因输注相关反应），而依鲁替尼+利妥昔单抗组未因输注相关反应而停止治疗的患者中位 48 个月的治疗中，由于 AE 导致的停药率仍然很低。

并且突变状态对治疗结果有负面影响。野生型患者转化和死亡的风险更高，这可能是由于激活了 NFĸB 通路中的突变，该通路与弥漫性大 B 细胞淋巴瘤重叠，也与 BTK 的下游重叠。野生型患者的病程更具侵袭性，依鲁替尼单药治疗缓解的可能性较低。此外，高达 40% 的 WM 患者携带突变，这也可能影响依鲁替尼对治疗的反应。一项非随机研究报告称，63 名 WM 患者接受了依鲁替尼单药治疗，突变患者的反应率较低，PFS 较短。子研究表明，单药依鲁替尼治疗对利妥昔单抗耐药的 WM 有效，该研究的最终分析还表明，依鲁替尼+利妥昔单抗的临床获益与突变状态无关。突变患者的ORR达到100%，主要缓解率为77%。该研究的最终分析还表明，依鲁替尼+利妥昔单抗的临床获益与突变状态无关。突变患者的ORR达到100%，主要缓解率为77%。

虽然这项研究没有建立单药依鲁替尼组，但子研究表明，如果 WM 对利妥昔单抗没有耐药性，利妥昔单抗和依鲁替尼的组合可能会有更多的潜在收益。有利。与以往单药依鲁替尼治疗的结果相比，依鲁替尼+利妥昔单抗治疗的缓解率与PFS和基因型无关。这对于突变型和野生型患者尤其重要，因为单药依鲁替尼 不太可能对这些患者有效，并且可能会在没有基因检测结果的情况下影响治疗决策。此外，在研究中，伊布替尼+利妥昔单抗在突变患者中的主要缓解时间（3个月）短于其他研究中伊布替尼单药治疗（一线治疗6.0@> 3个月，多线治疗< @4. 7个月）。子研究的结果表明，单药依鲁替尼对利妥昔单抗难治性 WM 有效。研究结果表明，依鲁替尼+利妥昔单抗对所有患者都有治疗益处，尤其是对野生基因型或具有野生基因型的患者。

与利妥昔单抗单药治疗相比，无论基因型和既往治疗如何，依鲁替尼+利妥昔单抗治疗的疗效持续并显着降低疾病进展或死亡的风险。经过24个月的进一步随访，依鲁替尼+利妥昔单抗治疗的安全性可控。总之，中位随访 50 个月，对于 WM 患者，无论之前的治疗或突变状态如何，依鲁替尼 + 利妥昔单抗仍然是一种有效且耐受性良好的无化疗治疗方案。

参考

C、A、J 等。Plus Plus for's：来自 III .J Clin。2021;. doi:10.1200/JCO.21.