曲妥珠单抗在胃癌的临床阶段的靶向药物梳理

目前获批的胃癌靶向药物仅包括曲妥珠单抗（赫赛汀），其靶向Her2蛋白高表达的患者。第二种靶向药物雷莫芦单抗靶向 . 事实上，临床试验中的药物还有很多，如果通过了，就会出现井喷式的爆发。梳理胃癌临床分期的靶向药物体系

1 Her2 目标

（1）曲妥珠单抗（赫赛汀，中国获批），免疫组化2+或3+，或FISH阳性患者，使用赫赛汀可提高OS从11.从8个月提高到16个月，FDA批准赫赛汀联合化疗治疗 Her2 阳性转移性胃癌。

（2）T-DM1，临床II期和III期，T-DM1由曲妥珠单抗和小分子细胞毒素DM1组成，但目前初步研究结果表明，T-DM1并不比紫杉醇类药物有优势。

（3）拉帕替尼，临床III期，拉帕替尼是Her1和Her2双重抑制剂。不过，拉帕替尼虽然也有Her2靶点，但拉帕替尼联合化疗并不能显着提高晚期胃癌的总生存期。

2 个 Her2/Her3 目标

帕妥珠单抗，临床II期和III期临床II期试验表明，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗、卡培他滨和顺铂在晚期胃癌患者中显示出良好的疗效，正在进行III期临床试验。三期临床试验编号为（ ）。

3个EGFR靶点

EGFR蛋白高表达在胃癌患者中很常见，但EGFR基因扩增的比例较低（2%）。目前针对EGFR的药物，无论是单克隆抗体还是小分子酪氨酸激酶抑制剂，都令人失望。这些药物包括：西妥昔单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗、厄洛替尼。

4 个 VEGF 和 -2 个靶点

（1）虽然贝伐单抗被批准用于多种肿瘤，但在治疗胃癌方面却失败了。研究表明，在卡培他滨/顺铂化疗方案中加入贝伐单抗并不能提高总体生存率（12.@与贝伐单抗联合使用 >1 个月，与安慰剂联合使用 10.1 个月）。

（2）雷莫芦单抗是一种靶向-2的全人源化单克隆抗体，已在临床试验中显示可提高晚期胃癌患者的总生存期（5.2 个月与 3.8 个月） . FFS 为（2.@>1 个月 Vs1.3 个月）。2014 年 4 月，FDA 批准雷莫芦单抗单药治疗顺铂和氟尿嘧啶化疗后进展的晚期或转移性胃和食管胃结合部腺癌。研究表明，与紫杉醇和安慰剂相比，雷莫芦单抗和紫杉醇的组合显着改善了 OS（9.6 个月 Vs7.4 个月）和 PFS（4.4 个月 Vs2.@>9个月）。雷莫芦单抗尚未获准在中国使用。

（3）阿帕替尼是中国研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂。III期临床试验表明，阿帕替尼可提高总生存期OS（195天）和PFS（78天Vs53天）。阿帕替尼获得中国CFDA批准2014年10月用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的三线及以上治疗。

5 PIK3/Akt/mTOR

（1）依维莫司，尽管胃癌中的突变频率很高，但在一项 III 期临床试验中，mTOR 抑制剂依维莫司并未显着改善化疗失败的晚期胃癌患者的总体生存期（5.4 个月）与 4.3 个月）。

（2）MK-2206，一种 Akt 抑制剂，目前正在进行 II 期临床试验。

（3），临床I期，联合（a）抑制剂，靶向PIK3基因突变或Her2扩增的患者。

6个目标

胃癌患者的基因扩增频率为4%-6%。一般来说，有突变的患者预后较差。抑制剂如和已在体外显示出对扩增细胞系的抑制作用。. 在 71 名一线扩张治疗失败的患者中，抑制剂在紫杉醇的 PFS 方面没有显示出优势（紫杉醇为 1.8 个月，而紫杉醇为 3.5 个月）。其他两种抑制剂仍在评估中，这意味着这与基因测试报告的情况不同。如果有放大作用，使用相应的抑制剂一定比化疗好。一切都应该以临床试验数据为基础。

7 个 MET 目标

近2%-4%的胃癌患者存在MET基因扩增，MET基因扩增的患者预后较差。在 EBV 和 GS 分子胃癌亚型中没有突变形式的 MET 基因扩增。在 4 名伴有 MET 扩增的晚期胃癌患者的报告中，只有 2 名患者对克唑替尼有短暂反应。在 69 名 MET 基因扩增的患者中，只有 9 名有反应。MET 受体的单克隆抗体也呈阴性，尽管所有入组患者的免疫组织化学检测均呈阳性。一项针对 MET 小分子选择性抑制剂的 II 期临床试验也在 30 名治疗前已进展的亚洲胃癌患者中进行。此外，包含 MET 基因扩增和高 MET 蛋白表达似乎不是评估其功效的有用生物标志物。也就是说，与EGFR靶点类似，MET靶向胃癌靶向药目前似乎有阴性结果，虽然按照精准医学的概念，有相应的基因突变，应该是有效的。然而，结果显示没有明显效果。如果检测到有相应基因突变的患者，应谨慎选择靶向药物。结果显示没有明显效果。如果检测到有相应基因突变的患者，应谨慎选择靶向药物。结果显示没有明显效果。如果检测到有相应基因突变的患者，应谨慎选择靶向药物。

8 个 PD-L1 和 CTLA-4 目标

在未选择的胃癌患者中，PD-L1的过表达频率为42%-50%，该蛋白的过表达往往与预后不良有关。PD1药物派姆单抗对转移性胃癌和胃食管结合部腺癌有效，ORR为22%，但未见完全缓解。PD-L1表达水平与ORR相关，PD1药物表现出可控的毒性和潜在的抗肿瘤活性，虽然前景看好，但不足为奇。另一种针对 CTLA-4 的免疫治疗药物也在进行临床试验。

9 个 JAK2 目标

JAK2 的过表达似乎在 EBV 感染的亚型中更为普遍，其在实验动物中的使用可减少胃癌的生长。JAK2 抑制剂正在亚洲进行 I 期临床试验。

10 个 PARP 目标

PARP抑制剂是针对DNA修复缺陷患者，即/2突变患者的靶向药物。该药目前正在针对一线治疗失败的晚期胃癌进行III期临床试验。