全球生物类似药研发壁垒高，降价幅度低，谁会成为赢家？

2016年，全球前10名药物中有7种生物药，其中单克隆抗体6种；单克隆抗体之王修美乐的销售额达到160亿美元，而罗氏三大单克隆抗体的总销售收入为206亿美元，占206亿美元。收入 53%。

面对这样的诱惑，生物仿制药的研发在全球范围内如火如荼。由于生物类似药空间大、重量重、壁垒高，与化学仿制药相比，生物类似药研发壁垒高，降价幅度低（10%~35%），因此可以获得更大的市场和更高的价格。价格。利润。据预测，2020年全球生物仿制药市场规模将达到350亿美元。

从全球来看，目前生物类似药的研发主要集中在EPO、生长激素、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐单抗、阿达木单抗、依那西普和英夫利昔单抗。抗拒等专利过期的大品种。由于生物类似药研发门槛高，参与者集中在诺华（）、辉瑞（）、安进、默克/三星等少数巨头。

在中国，2015 年是生物类似药管理的转折点。同类药物的规定明确，与欧美接轨，直接大大增加了研发和生产的壁垒，也保护了市场。目前，复宏汉霖、信达信等企业在研发方面取得了长足的进步，一直走在生物类似药研发的前沿。

据预测，2015年至2020年将是全球生物类似药增长的阶段。现阶段，全球生物类似药的格局将如何？谁将成为中国生物仿制药企业的赢家？

类似药物的大市场来了

2016年，生物制剂占全球药品销售额的44%，其中单克隆抗体是最大的类别。根据2016年全球药品销售200强数据，生物药占比70个，总额1572亿美元，占比44%；其中包括单克隆抗体（包括与单克隆抗体特性相似的重组蛋白依那西普，下同）。最大的品类，共26个，总金额860亿美元，占生物药比重55%。

26种单克隆抗体中，销量最大的6种单克隆抗体和重组蛋白产品分别是阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗、利妥昔单抗、贝伐单抗和牙关紧闭。托珠单抗，总价值5.3美元8.42亿美元，占单克隆抗体市场的63%。国内生物药销售与国外存在较大差距。罗氏旗下三大单克隆抗体贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗，2016年销售额均在20亿元左右，差异较大，渗透率较低。

几款重磅生物药即将到期，类似药物的大市场即将到来。2017-2020年将是生物类似药发展的黄金阶段：2013-2015年主要是非mAb生物药、长激素、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、干扰素、胰岛素等仿制药到期时间集中的产品已陆续推出；2016年至2020年，单克隆抗体迎来专利到期高峰，其中阿达木单抗、英夫利昔单抗、利妥昔单抗、贝伐单抗、曲妥珠单抗等抗生素专利近年（欧洲、美国）均已到期（欧洲、美国），生物类似药的大市场即将到来。

全球获批的生物类似药主要集中在生长激素、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、阿达木单抗、英夫利昔单抗、利妥昔单抗等专利过期的大品种，其中获批21个，美国监管更为严格谨慎，获批的仅有5个。美国的五种生物类似药目前因专利诉讼而销量极少或不可互换。未来主要看安进的阿达木单抗类药物（2016年9月获批，但尚未销售）英夫利昔单抗（2016年）。2016 年 2 月获批）和山德士依那西普（2016 年 8 月获批）。欧洲获批的21种同类药物主要是生长激素、促红细胞生成素和粒细胞集落刺激因子，而阿达木单抗等主要单克隆抗体获批较少。

与一般化学药相比，生物类似药难度更大，需要更多投资，周期更长。参与同类药品市场竞争的玩家集中在诺华、辉瑞、安进、默克等少数巨头。国际5大同类药巨头诺华（山德士）、辉瑞（韩国）、安进、默克/三星的研发管线，目前山德士有4款同类药上市，6款正在研发中。

辉瑞在 2015 年以 170 亿美元收购后进入竞争激烈的生物仿制药市场。目前市场上有 2 个品种，7 个正在开发中。金是生物制药行业的佼佼者，在同类药物市场上也毫不松懈。目前，市场上有1个产品，7个正在开发中。韩国企业在亚太地区乃至全球生物类似药市场占有相对重要的地位。两家公司和三星（默克的合作伙伴公司）在上市的生物类似药数量上均名列前茅。目前有3个品种上市，5个正在开发中。三星（默克公司）合作企业）上市3个品种，4个在研。分析各大公司在研的管线，可以看出研发 D类同类药物集中在专利即将到期的大公司，如阿达木单抗、英夫利昔单抗、利妥昔单抗、贝伐单抗、曲妥珠单抗等。在单克隆抗体方面，重组蛋白非格司亭、胰岛素等药物开发较少。未来，单克隆抗体类似药仍将是研究热点，国内单克隆抗体类似药研发企业值得关注。

此外，随着2015-2020年政府控制医疗卫生费用的增长以及生物制药专利到期的浪潮，生物类似药迎来了快速增长。根据IMS数据，预计到2020年，八种主要生物类似药降价20%，将节省49亿美元的医疗支出，如果降幅达到40%，将节省98亿美元的医疗支出。2020年全球生物类似药市场空间将达到350亿美元，2013-2020年CAGR高达60.8%。

中国生物类似药研发壁垒提高

生物药监管不明确，第一代重组蛋白仿制药众多，竞争不力。生长激素、EPO​​、GCSF几个第一代生物药在2004年前后在中国，仿制药遍地开花，低价恶性竞争没有培育出繁重的品种。以EPO为例，2015年全球销售额为29.39亿，但国内总销售额不足10亿。进口产品于1992年首次进入中国，但由于当时国内生物制药研发壁垒低，三生制药（1998）、山东阿华、南京华新等近20家企业获得EPO批准，市场有很多仿制药和恶性价格竞争，没有一家公司

2015年，国内生物类似药法规明晰，行业准入门槛大幅提高。单克隆抗体的研发将从创新申报走向同类药物申报。未来，它将成为少数玩家的市场。随着同类药品法规的完善，申报为新药的单克隆抗体药物或将成为过去。原研对头设计的试制要求大大提高了对研发能力、研发成本、生产工艺的要求，行业准入门槛大大提高。

2007年版《药品注册管理办法》要求“生物制品按照新药申报程序申报”。过去，国内批准的单克隆抗体药物大多被申报为新药。临床试验和审批过程极其漫长，但总体成本并不高。

自2015年2月《生物类似药开发与评价技术指南（试行）》发布以来，监管部门对生物类似药的定义和开发给予了明确的指导。2016年7月，《药品注册管理办法（修订草案）》对生物类似药的概念进行了规范，并在第77条中首次提出“药品审批应当重点关注：生物类似药和原研药的质量和疗效是相似的”。建议“第九十条有下列情形之一的，审批部门应当依法作出不予批准的决定：(七）已在中国上市的生物制品结构不完全一样，或其临床特征，制剂特性，对于细胞基质等药物注册申请，申请人不能证明技术具有创新性，临床价值与原品种相比具有明显优势；（八）我国已上市的同类产品生物制品注册标准综合评价低于已上市产品。”这两项规定提高了生物类似药开发和应用的门槛.

2017年3月1日，国家药典委员会发布关于就《生物制品通用名称命名原则规定》征求意见的通知，规范生物制品通用名称（INN）的命名方法。严格按照生物类似药标准进行产品开发和临床试验设计的国内企业，只要通过临床试验，就可以在上市时享受与原品牌药相同的通用名，并考虑外推原品牌的适应症，分享原品牌药的巨大市场。.

此外，单克隆抗体药物进入医保谈判目录，也为我国生物类似药的发展提供了有力支持，加快了市场引进，增加了体量。2017年4月14日，人力资源和社会保障部印发《人力资源和社会保障部办公厅关于确定全国基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品谈判范围的通知》 《2017年清单》确定44种拟谈判药品清单。包括7个单克隆抗体药物，显示了相关医保部门对单克隆抗体药物临床价值的充分认可；罗氏的三种抗肿瘤单克隆抗体——曲妥珠单抗，利妥昔单抗和贝伐单抗 所有的单克隆抗体都包含在谈判目录中。如果谈判成功，价格将对未来生物类似药的医保支付价格产生极其重要的影响。后续上市的国产生物类似药价格将以此价格为基础，有望直接进入医保，有利于加快市场准入和上市后。的快速音量。有利于加快市场准入和上市后。的快速音量。有利于加快市场准入和上市后。的快速音量。

六大单克隆抗体类似药谁先赢？

国产单克隆抗体集中在利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐单抗等6大类产品。目前国内生物药研发主要集中在利妥昔单抗（非霍奇金淋巴瘤）、曲妥珠单抗（乳腺癌）、贝伐单抗（结直肠癌）、阿达木单抗（类风湿性关节炎、强直性脊柱炎）、依那西普（类风湿性关节炎）和英夫利昔单抗（类风湿关节炎），大部分是旧规定下的新药申请 是的，按同类药物申报研发的产品较少。

利妥昔单抗：专利到期，非监管市场仿制药销量增加，整体销量下降

利妥昔单抗的专利到期销售额下降，仅对同类药物进行市场监管。利妥昔单抗是罗氏（基因泰克/中外药业）与百健联合开发的抗CD20人鼠嵌合单克隆抗体，主要用于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和类风湿性关节炎。它于1997年11月26日获得FDA批准，并于2008年4月21日进入中国，商品名为。作为罗氏单克隆抗体三大巨头之一，多年来一直占据销售榜首。2013年欧洲专利到期，2016年美国专利到期后，仿制药在印度、阿根廷、伊朗、俄罗斯等非正规市场的销量开始下滑，2016年开始实现销售。收入72.27 亿美元（-16.05%），全球销量第五。目前，只有公司在监管市场上市的利妥昔单抗生物类似药于2017年2月获准在欧洲上市，尚未上市销售。

国产利妥昔单抗按照同类药物申报进入临床Ⅲ期，复宏汉霖（复星医药）和信达生物已经弯道超车。目前，仅有复宏汉霖、信达生物、神州细胞工程三家公司进入III期临床试验，而中信国健则退出。复宏汉霖利妥昔单抗于2016年3月进入III期临床，2017年2月完成入组，预计9月完成III期临床；信达生物于2017年3月进入III期临床试验，正在进入集团。按照20%左右的渗透率和人均每年12万的预测，我们认为利妥昔单抗国内市场空间约为48亿。

曲妥珠单抗：专利即将到期，国产复宏汉霖、嘉禾、安科生物已进入临床III期

曲妥珠单抗是罗氏（）研发的抗HER2人源化单克隆抗体，主要用于治疗HER2过表达的乳腺癌、转移性胃癌或食管胃结合部腺癌。对超过 13,000 名接受曲妥珠单抗辅助治疗 4-6 年的患者进行的长期随访显示，1 年的曲妥珠单抗辅助治疗显着提高了无病生存期和总生存期。1998年9月25日获得FDA批准，2002年9月5日进入中国，商品名/赫赛汀。作为罗氏单克隆抗体三大巨头之一，多年来一直占据销售榜首。欧洲专利已于2014年到期，美国专利将于2019年6月到期。2016年曲妥珠单抗实现销售收入6美元7.14亿美元（-< @1.42%)，全球销量排名第八。目前，受监管市场上没有曲妥珠单抗生物类似药上市，印度和韩国各有一种类似药物上市，分别为（2013 年）和（2014 年）。

复宏汉霖（复星医药）曲妥珠单抗类似物已进入临床III期。目前，只有复宏汉霖（复星医药）、嘉禾生物和安科生物进入III期临床试验，中信国健退出。复宏汉霖（复星医药）曲妥珠单抗已进入临床III期，安科生物于3月宣布上市。按照20%左右的渗透率和人均每年13万的预测，我们认为国内曲妥珠单抗治疗乳腺癌的市场空间约为52亿。

贝伐单抗：2019年美国专利到期，国产齐鲁、信达进入临床III期

贝伐单抗是由罗氏（基因泰克）研发的针对血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单克隆抗体，用于治疗转移性结直肠癌、非小细胞肺癌和其他转移性癌症。它于2004年2月26日获得FDA批准，并于2010年2月26日进入中国，商品名为。同样作为罗氏单克隆抗体三大巨头之一，多年来一直占据销售榜首。美国专利将于2019年7月到期，欧洲专利将于2022年到期。目前，全球尚无生物仿制药上市。2016年，贝伐单抗实现销售收入67.15亿美元（+8.60%），全球销售额排名第7。

国内齐鲁药业和信达生物已进入临床III期，其余处于早期临床阶段。我们统计了贝伐单抗及类似药物在中国的研发情况。目前，只有齐鲁药业和信达生物进入临床III期，其余处于早期临床阶段。复宏汉霖（复星医药）贝伐单抗治疗非小细胞肺癌I期临床试验已启动，晚期结直肠癌临床试验获批。按照20%左右的渗透率，人均非小细胞肺癌9.5万/年，大肠癌12万/年，我们认为贝伐单抗国内总市场空间约为100亿。

阿达木单抗：专利已过期的全球药霸，目前国内销量一般但未来空间大

美国专利已过期，安进的同类药物已获FDA批准，处于专利诉讼阶段，尚未上市销售。阿达木单抗是艾伯维研发的抗TNFα全人源单克隆抗体，主要用于类风湿关节炎、银屑病和强直性脊柱炎等适应症。2002年12月31日获得FDA批准，2010年2月26日进入中国，商品名为修美乐。2016年，阿达木单抗实现销售收入1.60.78亿美元（+14.74%），位居全球药品销售额第一。作为多年来称霸全球销售榜的重磅生物药，阿达木单抗也面临专利到期的困境。美国专利于 2016 年 12 月到期，欧洲专利于 2018 年 4 月到期。除了在印度上市的两种仿制药外，只有安进的阿达木单抗类药物于2016年9月在美国获批上市；2017 年 1 月，EMA 对欧洲上市申请给予正面评价，暗示所有适应症。由于专利诉讼，它尚未上市销售。

未来国内销售普遍具有较大的市场空间，信达生物和Bio-Tech已进入临床III期。由于中国类风湿关节炎知晓率低，竞争性TNFα抑制剂产品众多，目前阿达木单抗在中国的销售情况并不理想。2015年国内销售额<@1.4亿元，同比增长39%。随着生活质量要求的提高和支付能力的提高，未来市场空间很大。全球销量榜首的阿达木单抗吸引力依然巨大，国内阿达木单抗研发企业近20家。我们统计了阿达木单抗及类似药物在中国的研发情况。信达生物和Bio-Tech已进入临床III期，

复星医药的阿达木单抗错位竞争策略是国内首个临床获批的银屑病适应症同类药物。2017年5月18日，阿达木单抗（修美乐）在中国获批银屑病适应症，2017年4月29日，复星医药宣布旗下复宏汉霖TNFα全人源单抗注射液获批治疗斑块型银屑病临床试验指示。复宏汉霖TNFα全人源单克隆抗体目前有两个适应症临床获批，分别是类风湿关节炎（2015.12）和最近获批的银屑病。参考山德士的阿达木单抗类药物，银屑病适应症的主要终点是16 周时牛皮癣面积和严重程度指数 (PASI) 的改善，而 RA 等适应症一般在 24 周观察到 ACR 指标有所改善，银屑病的主要终点周期较短，指标比较容易观察。与其他申报强直性脊柱炎和类风湿性关节炎的产品相比，复宏汉霖申报的银屑病临床试验具有错位竞争优势，或有望抢占先机。

依那西普：国内仿制较早的有3款上市产品，生产工艺有差距

美国专利已延长至 2028 年到期，三星和山德士都批准了类似的药物。依那西普是由辉瑞和安进联合开发的抗人肿瘤坏死因子受体（TNFα）的胞外配体结合位点和人IgG1的Fc片段组成的完全人可溶性受体融合蛋白。类风湿性关节炎和强直性脊柱炎。1998年11月2日获得FDA批准，2010年2月26日进入中国，商品名/恩利。2016年，依那西普全球销售收入为88.74亿美元（+2.04%），在全球药品销售额中排名第三。依那西普的美国专利最初于 2012 年到期，但在 2011 年底，美国 专利局在一项新专利的基础上，将依那西普在美国的保护期延长了 16 年至 2028 年 11 月，而 2015 年 2 月的欧洲专利已经到期。目前，除了印度的两种仿制药外，欧洲和美国的监管市场各有一种类似的药物获批。三星（ & Co.）的依那西普生物类似药于2016年1月在欧洲获批上市，依那西普生物类似药（诺华）于2016年8月在美国获批上市。因专利诉讼，暂未上市出售。

依那西普是中国领先的生物药之一，目前有3个产品上市（均申报为新药）。国内仿制依那西普较早。中信国建的益赛普2005年获批上市，比恩利2010年进入中国要早得多；百诺（浙江海正，2015年推出）同类型的两种TNFα融合蛋白。国产TNFα融合蛋白约占国内总市场的70%，约占总市场的15%。这三款国产产品在结构上与依那西普不同，临床试验也不是头对头设计的。

英夫利昔单抗：专利即将到期，国内百脉博已报产

2018年，美国专利到期，类似药物开始出货销售。英夫利昔单抗是强生公司研发的抗TNFα人鼠嵌合单克隆抗体，主要用于治疗类风湿性关节炎。1998年8月24日获得FDA批准，2007年5月17日进入中国，商品名/like克。2016年，英夫利昔实现销售收入82.34亿美元（-7.99%），全球药品销售额排名第四。英夫利昔单抗研发较早，2018年9月美国专利即将到期，2015年2月欧洲专利已到期。除了来自印度、韩国等国的仿制药外，辉瑞（）&日化药的英夫利昔单抗药品/2013年9月在欧洲获批上市，2014年12月在加拿大获批，2016 年 2 月获准在美国上市；三星的英夫利昔单抗生物类似药也于2017年4月获准在美国上市。2016年11月，/开始在美国出货。

英夫利昔单抗仿制药在国内已有百脉报道，但属于临床数据自查。综观英夫利昔单抗及类似药物的国内研发，生物麦已申请生产并获得批件，属于临床数据自查验证品种，目前结果未知。海正药业已进入临床III期，其余处于早期临床阶段。

结尾

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