“肺癌直播间”POSTASCO专场在ASCO会后专场圆满结束(组图)

嘉宾：同济大学附属上海肺科医院：周才村教授、苏春霞教授

四川大学华西医院：陆游教授、张艳教授

武汉大学人民医院：宋启斌教授、彭敏教授

吉林省肿瘤医院：6月13日，程英教授团队邀请周才村教授、陆游教授、宋启斌教授等多位知名人士为大家带来“肺癌直播间”的POST ASCO专场。第一手资料信息，碰撞出与同行专家的思维火花。本期内容邀您重温专家之争，深入剖析肺癌靶向治疗新进展。如果图文看不爽，文末有直播链接，可查看完整视频。

ALK通路治疗肺癌

艾乐替尼

艾乐替尼加克唑替尼一线治疗 ALK+ 的真实世界研究

作为第一代ALK-TKI，克唑替尼已于2012年取代铂类疗法成为ALK+的一线治疗标准，PFS=10.9个月。第二代 ALK 抑制剂艾乐替尼在一线临床研究中实现了 34.8 个月的 PFS，在连续克唑替尼治疗失败的患者中实现了 8.9 个月的 PFS。

日本是艾乐替尼最早上市的国家，艾乐替尼一线治疗的真实OS结果会给大家带来更多的启发。该研究共招募了 840 名患者，在 OS 结果的真实世界研究中将一线克唑替尼与一线艾乐替尼进行了比较。

艾乐替尼的真实世界一线治疗 PFS 结果达到 40.11 个月，克唑替尼达到 9.13 个月。艾乐替尼一线治疗与克唑替尼一线治疗的 OS 结果存在显着差异。0.549 “0.414-0.441”，P<0.0001）。

真实世界研究 PFS 结果

真实世界研究操作系统结果

总结：

一线克唑替尼和二线艾乐替尼序贯治疗组的结果如何？

真实世界一线艾乐替尼PFS达到40.11个月，OS结果与一线克唑替尼有显着差异。一线艾乐替尼的 ORR 显着高于二线艾乐替尼

序贯克唑替尼组的ORR高于一线克唑替尼组的总体人群，说明这部分ALK-TKI反应良好的患者在序贯治疗组更为丰富

一线克唑替尼可接受序贯治疗的OS可达88.44个月，一线艾乐替尼治疗组未筛查患者的OS趋于优于序贯治疗组

布加替尼

III 期，ALTA-1L 临床研究：布加替尼与克唑替尼/非亚洲数据的回顾性分析

ALTA-1L 研究（ALK in Lung of 1st Line）是一项多中心、开放标签、随机 III 期研究，旨在比较布加替尼与克唑替尼在未接受 ALK 抑制剂治疗的 ALK 阳性晚期患者中的疗效和安全性。

ALTA-1L 研究相关结果

总结：

在亚洲和非亚洲人群中先前未接受过 ALK 抑制剂治疗的 ALK+ 患者中，与克唑替尼相比，布加替尼的 PFS 改善趋势相似

在亚洲和非亚洲人群的基线脑转移患者中， 的颅内缓解率和颅内 PFS 均优于克唑替尼

两组对布加替尼的耐受性良好

在亚洲人群中，布加替尼组中 AST 和 ALT 升高的患者百分比在数值上较高；然而，两组中布加替尼组的剂量调整率相似

可能是 ALK+ 患者非常有前景的一线治疗选择

II期临床研究，布加替尼序贯二代ALK抑制剂疗效结果

研究 - 连续其他 ALK 抑制剂多中心真实世界研究

血液DNA检测

第二代ALK抑制剂治疗后血液ALK突变的纵向比较

该研究收集了 81 名患者的 103 份血液样本。所有样本中 ALK 点突变的发生率为 64%。血液样本和组织样本的结果相似（66% 对 63%）。更需要基因检测，因为突变的概率更高，而且劳拉替尼耐药性比二代ALK抑制剂多，多点突变多于2个或3个。

在ALK突变的序贯治疗过程中，需要重新检测或动态监测血活检，以发现后续耐药突变，以帮助后续治疗。

（主讲人：苏春霞教授）

互动讨论

1. 随着越来越多的ALK-TKI临床研究结果发表，您会采用哪种方法进行克唑替尼、艾乐替尼、布加替尼的序贯治疗？怎么排队？

2. 您认为NGS/液体活检在ALK 通路治疗的整体管理中有何价值？你会如何应用它？

周才存：布加替尼未来能否进入一线治疗，将取决于其PFS。如果布加替尼的 PFS 超过 60 个月，可能更有可能进入一线治疗。相反，艾乐替尼对布加替尼一线耐药后无效。也预计艾乐替尼将在今年的医保谈判中惠及更多患者。

宋启斌：ALK-TKI的部署主要基于三个方面：一是PFS，艾乐替尼一线治疗的PFS为34.8个月，遥遥领先于其他ALK-TKI；第二个是PFS。这是一种耐药机制。ALK的耐药机制有四种：点突变、扩增、转化为小细胞肺癌等机制。30%的第一代ALK-TKI为点突变，50%~70%的第二代ALK-TKI为点突变。第三代更多的是复合突变。当耐药突变集中在少数基因位点时，有利于后续的药物选择。因此，应首选艾乐替尼和布加替尼。三是副作用的发生率，包括肝损伤等。在ALK通路的全程管理中，NGS/液体活检的价值也是从耐药机制上考虑的。第一代ALK-TKI患者中仅有30%存在点突变，突变的存在与否并不能显着提高患者的ORR和PFS。NGS/液体活检意义不大；但二代和三代ALK-TKI在一线治疗耐药后的突变位点差异较大，NGS/液体活检具有重要意义。

程英教授团队：就疗效而言，不同的ALK-TKI存在显着差异。艾乐替尼 34.8 个月的 PFS 明显高于克唑替尼和色瑞替尼，创造了单药一线治疗 PFS 最长的记录，而日本的真实世界数据也表明第二代ALK-TKI艾乐替尼的OS优于第一代克唑替尼。目前，布加替尼的PFS尚未达到，一年的PFS率是克唑替尼的1.5倍，劳拉替尼的研究也在进行中。

EGFR通路治疗肺癌

EGFR通路单药治疗进展

TAK-788

TAK-788 是一种口服研究性 EGFR/HER2 抑制剂，其 I/II 研究调查了 TAK-788 在 EGFR 外显子 20 插入患者中的安全性和有效性。

TAK-788相关研究成果

总结：

TAK-788 160 mg QD 在 EGFR 外显子 20 插入突变的患者中具有抗肿瘤活性。所有患者（包括脑转移瘤）的 ORR 为 43%，PFS 为 7.3 个月

TAK-788 的不良反应可以与其他 EGFR TKI 的 AE 一致地进行管理

HER3抗体偶联药物U3-1402

大约 57-67% 的 EGFR 突变患者携带一定程度的 HER3 蛋白表达。为此，日本第一三共制药开发了HER3抗体偶联药物U3-1402。

U3-1402 相关研究背景

截至2019年2月25日，共纳入23例患者，均为IV期，19例患者进行肿瘤组织中HER3表达检测，阳性率为100%。

23 名患者接受了四种剂量水平的 U3-1402（3.2、4.8、5.6、6.4 mg/kg），其中 16 名可用于评估，所有患者均出现肿瘤缩小，肿瘤控制率为100%，3例患者有效时间超过9个月，中位无进展时间和总生存期尚不成熟。

不良反应方面：绝大多数不良反应为1-2级，仅3例为3-4级与治疗药物相关的不良反应，1例为3级恶心，2例为4级血小板减少（均< @6. 4 mg/kg 剂量），没有患者因不良反应死亡。

U3-1402 治疗相关数据

EGFR通路联合治疗进展

: 厄洛替尼联合雷莫芦单抗治疗初治 EGFR 突变转移的多中心、双盲、随机、全球 III 期临床研究。

该研究是一项针对一线治疗的 III 期 RCT 研究，包括 EGFR 敏感突变 (, ) 患者，但不包括脑转移患者。随机分为联合治疗组和厄洛替尼单药治疗组，主要研究终点是研究者评估的 PFS。

结果显示，联合组和单药组的PFS分别为19.4个月和12.4个月，P<0.0001。在数值上优于以前的联合治疗研究。

研究相关结果

该研究还观察了耐药后突变的发生率，联合组VS单药组为43% VS 47%，两组间无统计学差异。因此，联合治疗不影响治疗耐药后第三代TKI的使用。联合组患者的 PFS 超过 19 个月。

突变率

常见的不良反应有高血压、皮炎、腹泻和肝功能异常。导致停止治疗的严重不良事件占2.26%，单药组为1.78%。没有出现意外的不良反应，表明联合治疗是安全的。

安全相关结果

总结：

雷莫芦单抗联合厄洛替尼显着延长 PFS，HR0.591 (0.416, 0.760）, mPFS: 19.4 个月 vs 12.4 个月

预设亚组、次要终点分析和探索性分析（DOR、PFS2）一致的临床获益）

雷莫芦单抗联合厄洛替尼在 EGFR 突变人群中的安全性和一致的毒性特征

治疗进展后，两组的EGFR突变率相似

如果获得政府批准，该研究方案将成为治疗 EGFR 突变初治转移患者的新选择

吉非替尼与吉非替尼联合培美曲塞和卡铂治疗晚期未经治疗的 EGFR 突变，一项随机 III 期研究

吉非替尼联合化疗的 III 期研究结果

总结：

吉非替尼+培美曲塞+卡铂组与吉非替尼单药组相比PFS延长8个月（16个月vs 8个月），HR0.51（95%Cl，0.39-0. 66）,P<0.001

吉非替尼+培美曲塞+卡铂组18个月总生存率较吉非替尼单药组提高30%，（78.3% vs 48.7%）

治疗毒性方面，≥3级临床相关不良事件发生率：吉非替尼+化疗组50.6%，吉非替尼单药组25.3%，两组有统计学差异（P<0.001）

吉非替尼+培美曲塞+卡铂或成为EGFR突变的一线治疗新选择

奥希替尼联合贝伐单抗一线治疗EGFR突变阳性晚期的II期临床研究

2016 年 8 月至 2018 年 5 月，共有 49 名患者入组本研究，其中 35 名确诊为 CNS 转移患者。

截至 2019 年 4 月 15 日，所有入组的 49 名患者均可进行疗效评估，总缓解率（ORR）为 80%（PR 39，SD 9，NE 1），中位无进展生存期为 1< @8.4 个月。

（主讲人：彭敏教授）

互动讨论

1.单药VS联合模式：晚期EGFR患者一线治疗，您更喜欢哪种模式？

2. EGFR TKI 一线组合有哪些应用前景和优势？

周才存：治疗初期，如果患者有混合性鳞癌/肿瘤负荷大，EGFR-TKI单药治疗效果不佳，应采用二药或三药联合治疗；对于 SD 或 SD 缓慢或持续增加，也可以考虑联合治疗。

陆宇：EGFR单药应用的几个节点——治疗1个月、3月、6月的疗效评价需要特别注意。如果疗效评价不好，需要考虑联合治疗模式。该组合的前景和优势主要针对早期进展的EGFR阳性患者。

苏春霞：今年ASCO给了我们很多新的灵感。其中，A+T模式对胸腔积液、心包积液、腹水，甚至脑转移的患者都能起到很好的抗肿瘤作用。反应耐受性良好，A+T模式下耐药突变概率与既往EGFR单药治疗接近，后续序贯第三代EGFR-TKI治疗没有问题。总而言之，应用单药或联合模式应根据患者的基线水平、经济状况、药物可获得性、毒副作用等综合考虑。

罕见的肺癌靶向治疗

肺癌罕见靶向治疗新进展

抑制剂 AMG 510 在晚期实体瘤中的 I 期研究

AMG 510：新型、一流的小分子抑制剂。作用机制：明确且不可逆转地将 KARS 锁定在非活动的 GDP 绑定状态。目前的 I 期研究评估了局部晚期或转移性阳性实体瘤患者的安全性、抗肿瘤活性和药代动力学。

AMG 510 在晚期实体瘤中的 I 期研究结果

总结：

在 I 期试验中，AMG 150 表现出良好的安全性、有效性，包括阳性实体瘤患者的 PK 数据。

所有剂量水平均未发生剂量限制性毒性 (DLT)、4 级或严重或累积毒性。

AMG 150 血浆浓度超过临床前模型中肿瘤生长抑制的浓度阈值

5/10 患者的初步抗肿瘤活性达到 PR（4 例确诊），所有患者在数据截止时都在接受治疗。

治疗晚期 ROS1 融合非小细胞肺癌的安全性和初步临床活性（-1 项研究）

（TPX-0005）是新一代广谱TKI，可抑制ROS1、TRK和ALK的活性。它可以克服多种对其他TKI产生耐药性的基因突变，杀死ROS1或多种与 NTRK 基因融合的肿瘤细胞因此具有治疗 ROS1 阳性细胞的潜力。

一线治疗：研究发现，在TKI- ROS1阳性患者中，达到的总体反应率（ORR）为82%，达到的剂量为83%，颅内反应率高达100%。

一线治疗数据

二线治疗：对于既往接受过ROS1抑制剂治疗的ROS1+非小细胞肺癌患者，有效率仅为27%，而有效率可达39%。如果患者过去仅接受过一线治疗，且使用剂量大于每天 160 mg，则其 ORR 提高至 55%；如果患者之前只接受过一线克唑替尼，反应率可能高达 57%。

二线治疗数据

治疗外显子突变的 II 期临床试验

是一种高度选择性的 MET 抑制剂，在这项正在进行的单臂 II 期研究中，通过非小细胞肺癌患者的 LBx 或肿瘤/组织活检 (TBx) 突变确定。

研究设计

迄今为止，已经招募了 85 名患者（55 名 LBx 测试和 52 名 TBx 测试）。在数据截止时（2018 年 10 月 16 日），在 35 名可评估的 LBx 患者中（≥2 名患者在基线后评估或因任何原因停药），IRC 的 ORR 为 51.4%，INV 为 63.@ >9%。在 41 名可评估的 TBx 患者中，IRC 的 ORR 为 41.5%，INV 的 ORR 为 58.5%。表中显示了治疗线的中位反应持续时间 (mDoR) 和 ORR。

研究相关数据

在 69 名患者中，≥10% 的患者经历了任何级别的治疗相关不良事件 (TRAE)，并且没有发生 4 级治疗相关的不良事件或死亡。

安全结果

BLU-667治疗晚期RET融合的疗效和安全性

BLU-667 是一种选择性 RET 靶向药物，该 ASCO 摘要包括来自试验的更新数据。共有 79 名具有 RET 融合的患者被纳入，中位数为 2 条先前的治疗线，其中 39% 有脑转移。

在可评估疗效的 48 名患者中，ORR 为 58%，DCR 为 96%。疗效与之前的治疗方案和 RET 融合亚型无关。在颅内疗效方面也观察到脑转移的减少。安全性很好。

BLU-667 相关研究结果

对于RET融合，BLU-667是近年来新兴的靶向药物，疗效满意，期待后期数据。

总结：

KRAS：多西他赛联合曲美替尼在 KRAS 阳性患者中的 II 期单臂研究显示出一定的疗效

KRAS：是第一个小分子抑制剂，I期临床研究显示良好的耐受性和疗效

ROS1：强效ROS1抑制剂，对耐药突变有效，颅内效果好

：对于血液检查或组织检查呈阳性的患者，ORR 约为 50%，mDOR 超过 1 年

RET：Blu-667的ORR在60%左右，颅内控制好，耐受性可以接受。

（主讲人：张艳教授）

互动讨论

1. KRAS、MET等罕见靶点阳性患者是否真正进入精准治疗时代？您会接受常规临床测试吗？

2.您如何看待罕见靶点药物在泛-的应用前景？NGS检测在未来对罕见靶阳性患者的作用？

陆宇：肺癌的基因分型越来越清晰，肺癌可以分为几个不同的亚型进行精准治疗。罕见靶标药物的 III 期研究由于其高效性而不太可能且更有可能获得“孤儿药”批准。罕见靶点药物在泛泛中的应用前景，以ALK突变为例，ALK融合突变不仅限于肺癌，而且仅在肺癌中取得了良好的疗效，因此不同肿瘤的生物学特性并不一致。现在说KRAS突变靶向药物是否可以从肺癌扩展到其他癌症类型还为时过早，但值得期待。

马丽霞：KRAS、MET等罕见靶点需要等到进入精准治疗时代。虽然目前药物ORR数据已经达到50%以上，疗效持久，但罕见靶点的驱动机制仍是完全清楚的。未来的药物选择和人群 药物的选择需要通过大样本研究来验证。同时，稀有靶点药物也可以在泛泛中尽快筛选出肿瘤人群，细化相关药物原理。未来靶向药物进入临床后，多靶点基因检测将成为常规检测，为临床实践和后续治疗提供理论依据。