阿替利珠单抗贝伐珠单抗解决肝癌免疫单药耐药难题

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近年来，随着对肿瘤生物学的深入了解，肝癌的治疗发生了重大转变。除分子靶向药物外，免疫检查点抑制剂在肝癌患者中的预后良好，但多用于晚期肝癌的二线治疗。PD-L1抑制剂与VEGF抑制剂贝伐单抗联合应用，在肝癌免疫治疗一线应用取得突破。与索拉非尼相比，这种联合疗法在未经治疗的晚期 HCC 患者中产生了更好的反应率、无进展生存期和总体生存期获益。考虑到联合治疗的协同作用，这种方案对免疫单药耐药的患者是否有效？

纳武单抗耐药后，“AT”背线疗法克服耐药，安全有效！

患者的治疗过程及总体情况

一名 50 多岁的男性，有 2 型糖尿病病史，最初于 2019 年 12 月出现腹胀、食欲不振和黑便。进行了腹部/盆腔 CT 检查，结果显示一个 12 厘米的孤立性肝脏肿块，包括广泛的门静脉和下腔静脉瘤栓，腹部多发肿大淋巴结。胸部 CT 显示他有多个右侧肺栓塞。经胸超声心动图显示大肿瘤和相关血栓从下腔静脉延伸至右心房，心脏 MRI 证实。最初的实验室检查结果是转氨酶轻度升高（AST 233 U/L、ALT 121 U/L、ALP 339 U/L）。

随后，他对高度癌变的肝脏病变进行了 CT 引导的活检。肿瘤的免疫组织化学 (IHC) 染色特征与具有肝样和神经内分泌分化的原发性胃或胃食管交界处肿瘤最匹配。然而，虽然精氨酸酶染色呈阴性，但基于甘露聚糖 3 和阳性不能排除 HCC。由于诊断不确定，他接受了上消化道 (GI) 内窥镜检查，结果显示有一个大的真菌样眼底肿块。肿块显示腺上皮细胞，细胞和结构不典型，怀疑为原发性胃腺癌。但同时发现患者的甲胎蛋白（AFP）明显升高至8716.5 ng/mL。

抗肿瘤治疗

住院期间，因门静脉及下腔静脉瘤栓、腹部淋巴结肿大、胃底肿块接受了5次姑息性放射治疗。

1、一线化疗和 AFP 水平持续升高导致疾病进展

2020 年 1 月上旬，他开始接受姑息性全身治疗。由于患者血小板减少严重，血小板计数最低为16×103/mL，接受氟尿嘧啶（5-FU）亚叶酸方案共3个周期。然而，2 月中旬的 CT 扫描显示他的肺部和淋巴结中出现疾病进展和稳定的孤立性肝肿块。他的 AFP 继续上升至最大值 ng/mL。

多学科肿瘤委员会根据胃癌引导治疗后疾病进展的生化和放射学证据对该病例进行了审查。一致认为他的病理更符合原发性肝癌4期，治疗方案也相应修改。

2、确诊HCC，纳武利尤单抗免疫治疗仍在进行中

2020年2月末，对肝脏病灶进行立体定向放射治疗，然后因不适合TKI治疗，给予纳武利尤单抗全身治疗。3个月后，影像学显示对治疗有部分反应，他的肝、肺和淋巴结病灶减少。继续使用 ，到 2020 年 7 月，AFP 水平急剧下降至 66.8 ng/mL 的最低点。在此期间，他的血小板计数也恢复到 115 x 10^3/mL。然而，在接下来的 2 个月里，他的 AFP 开始缓慢上升，另一次扫描显示进行性淋巴结病。

3、阿特珠单抗-贝伐单抗-治疗后耐药持续缓解和克服耐药

2020 年 9 月，他开始每 3 周接受一次阿特珠单抗和贝伐单抗的联合治疗。AFP 水平继续下降，2020 年 12 月的影像学研究显示部分缓解，胸部淋巴结疾病负担稳定，肝脏肿块和盆腹淋巴结肿大体积减少。

4、乐伐替尼治疗后，耐受性良好

联合治疗经历了四个月的持续反应，之后，由于胸部淋巴结疾病的进展，他开始接受 的后线治疗。重要的是，除了关节炎和下背皮疹等一些轻微的免疫相关副作用外，他的治疗耐受性良好，他的生活质量大大提高。

案例讨论

抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的联合治疗作为晚期 HCC 管理的一种改变实践的方法最近受到关注。具体来说，根据一项 III 期研究的阳性结果， 贝伐单抗最近被批准用于晚期肝癌的一线治疗。然而，肝癌一线和二线全身治疗的最佳序贯方案尚未得到验证。

据研究人员所知，该病例是第一个在抗PD-1单药治疗进展后有效使用阿特珠单抗贝伐单抗的报道，并清楚地表明联合治疗可以克服免疫检查点抑制剂在肝癌中的作用。耐药性。这一结果表明，一线治疗进展后患者可能会从阿特珠单抗贝伐单抗中获得相当大的益处，特别是对于那些在一线治疗中未接受联合治疗且不适合标准二线治疗的晚期肝癌患者。因此，这种联合疗法的选择和使用顺序可能会进一步改变肝癌治疗的规范。

参考来源

在抗 VEGF 到 A 的情况下

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提醒：患者一定要合理科学用药，在专业医生或药师指导下服药，根据个体情况选择合适的治疗方案。