阿斯利康的研究终点——OS中位OS16.4vs13.8月

这项来自阿斯利康的研究于去年 10 月宣布达到其主要终点，并在今年的 ASCO GI 会议上公布了数据。这是一项针对未接受全身治疗的不可切除肝细胞癌患者进行的开放标签3期研究，（，D药，PD-L1抗体，商品名：润英联凡）联合或不联合（T药， CTLA-4抗体，未在中国上市）和索拉非尼在晚期肝癌的一线治疗中进行了头对头比较。该研究分为3个分支：

最初有一个 T75+D 亚组，但由于 22 项研究显示该亚组结果不佳而终止。

共有 1171 名患者参加了该研究。在主要研究终点方面，与索拉非尼相比，联合免疫治疗显着延长患者中位OS 16.4 vs 13.8个月，HR=0.78；96%CI 0.65–0.92，P=0.0035）。 达到了预设的非劣效性终点（HR=0.86, 96%CI 0.73–1.03）。其他疗效和安全性数据见表以下：

在安全性方面，单独使用 CTLA-4 抑制剂仍会增加 3-4 级治疗相关不良反应 (TRAE)。三组G3/4 TRAE发生率分别为25.8%、12.9%和36.9%。但SAE的双重免疫率较高（17.5% vs 9.4%），可能是因为免疫相关的不良反应需要住院激素治疗，住院记为SAE。但预计D+T组患者的生活质量优于索拉非尼组。此外，双重免疫组具有2.3% G5 TRAE。

毫无疑问，这是一次达到预定统计终点的阳性临床试验，预计D+T也将获批上市，成为晚期肝癌的新一线治疗药物。国际上，目前晚期肝癌的标准一线治疗是T+A方案（阿特珠单抗+贝伐单抗），国内也有双剂量方案（信迪利单抗+贝伐珠单抗类似的对象），现在多了一个选择。但临床上如何选择？下表比较了不同组合方案的疗效：

可以看出，虽然D+T方案也延长了患者的OS，但延长的程度相对较小。而且，由于免疫治疗的特点，无效的患者几乎没有任何益处。PD的发生率一般在40%左右，中位PFS往往在3个月左右。因此，将 PFS 与索拉非尼进行比较。没有任何优势，更无法与乐伐替尼相比。但是免疫疗法的优势是有效的患者会非常有效，所以一旦出现缓解，缓解的持续时间（DoR）往往很长，超过18个月的情况很常见，所以对生存曲线的拖尾效应会很明显。因此，在临床应用中，为了让更多的人获得有效的治疗，未来首选的一线方案仍然是T+A方案（国内也有双联方案），除非有贝伐单抗禁忌症的患者（如重度食管胃底静脉曲张、难治性高血压患者）等）或肿瘤负担较小，无需过多担心肿瘤进展后失去二线治疗机会的患者，将是双免疫治疗的一线人群；用作背线。不用太担心肿瘤进展后失去二线治疗机会的人，将是双免疫治疗的一线人群；用作背线。不用太担心肿瘤进展后失去二线治疗机会的人，将是双免疫治疗的一线人群；用作背线。

从医生和患者的角度来看，如果这种治疗方法能够获准上市，意义重大。如今，晚期肝癌的药物选择似乎很多，但实际上有三种药物：（1）小分子酪氨酸激酶抑制剂（乐伐替尼、索拉非尼、多纳非尼、阿帕替尼）等）；（2）大分子抗血管生成抗体（、）；（3）PD-1/PD-L1抗体（）anti-、、和等）现在终于有了一个新的靶点药物，如果能获批适应症，对于目前的小分子激酶抑制剂联合PD-1抗体（如 + ），对于治疗有进展的患者会有一个新的机制选择，就是CTLA -4 抗体。但D+T方案何时能在中国上市？能不能获批还不好说，不知道2022年底国内患者能不能用上。

此外，这项研究也证实了双重免疫疗法对于晚期肝癌的治疗是可行的，尽管PD-1/PD-L1联合CTLA-4抑制剂似乎并不是最佳选择。虽然双免疫疗法（纳武利尤单抗+易普利姆玛）在BMS中的疗效数据看起来更好，但G3/4 TRAE的发生率也高得多。包括和LAG-3在内的其他免疫检查点在其他实体瘤的3期研究中已被证明是安全有效的，并且几乎不会增加PD-1抗体的不良反应，因此更值得期待。