PD-1抑制剂耐药的原因是什么？如何处理？

余顺人医学肿瘤频道原创来自相册案例课

PD-1抑制剂耐药的原因实际上可能是病理转化。

PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗是一种新的抗癌方法，受到医生和患者的青睐。但是，对于这种新型疗法，我们还有很多认知上的不足，包括PD-1抑制剂的耐药机制以及如何应对，这些在临床治疗中仍然难以探索。

近日，在《for of of》杂志上发表的一个案例中，有报道称病理转化可能是对PD-1抑制剂产生耐药的原因，提示在免疫治疗无法确定耐药原因后，临床上可考虑组织活检。. 让我们来看看这样一种新颖的治疗策略。

女性患者接受纳武利尤单抗治疗已近两年缓解，

进展后的病理转变

一名60多岁的女性患者，有吸烟史（35包/年），被诊断为晚期低分化肺鳞状细胞癌，伴有肺、纵隔淋巴结和L1椎体转移。基因检测结果为驱动基因阴性。患者在接受吉西他滨加铂类化疗的一线治疗后不到 4 个月就出现了疾病进展。

患者接受PD-1抑制剂纳武利尤单抗()作为二线治疗方案并获得部分缓解(PR)，持续21个月。

随后，患者出现纵隔和右肺门淋巴结肿大。活检显示病理结果为小细胞肺癌（SCLC）。

在初步诊断时检查患者的病理结果并没有发现任何小的细胞成分。此外，患者的肿瘤基因检测结果在初始诊断时和纳武单抗治疗进展时几乎相同。

此时，患者接受了广泛期SCLC的标准治疗方案，依托泊苷+卡铂，达到了接近完全缓解（CR），持续了10个月。

再进展后，患者的肿瘤活检病理显示为 SCLC。她同时接受了纳武利尤单抗和胸部放射治疗，经过 3 个治疗周期后，患者最终选择了舒适护理，并在诊断为 SCLC 后 14 个月死亡。

图1 整个疗程用药时间及病理检查结果

探索新方向：

小细胞转化可能是导致 PD-1 耐药的原因

▋ 指南没有定义 PD-1 引起的 SCLC 转化，证据不足

迄今为止，国内外肺癌诊疗指南均未明确非小细胞肺癌向SCLC的转化。从以上病例来看，基于患者初诊时病理检查未发现SCLC组织，纳武利尤单抗对纳武利尤单抗疗效持久，且两种肿瘤的基因组图谱相似，因此患者在诊断中更可能发生病理转变。

从治疗过程来看，纳武利尤单抗治疗后发生SCLC转化，这很可能是PD-1抑制剂耐药的原因。

▋ 从一系列案例报告中你学到了什么？

在之前的病例报告中，8 名患者正在使用 PD-1 抑制剂（6 名纳武单抗单药治疗，1 名派姆单抗单药治疗，1 名派姆单抗+SCLC 转化发生在化疗期间）。

在这些患者中，有2人在SCLC转化后具有相似的基因组图谱，因此不能排除剩余的SCLC转化患者可能是原发性混合性肺癌。

此外，3 名患者未从 PD-1 抑制剂治疗中获益。

因此，未来需要对免疫治疗对PD-1抑制剂治疗后SCLC转化患者的疗效、初诊时是否存在SCLC组织、SCLC转化时间等进行深入研究。

表1 SCLC改造系列案例

取其中一种情况（上表第8号）：

一名75岁男性患者被诊断为低分化，未发现SCLC组织。

癌胚抗原（CEA）=17.5ng/ml，-I抗原（SLX=68.2U/ml），前体胃泌素释放肽（pro-GRP）=299.@ >4pg/ml，神经特异性烯醇化酶（NSE）=14.2ng/ml，基因检测无EGFR/ALK突变。

患者接受多西他赛+贝伐单抗一线治疗，CEA和SLX均下降（3.0ng/ml，32.9U/ml）。

2个周期后，患者出现腹痛和肠穿孔。医生怀疑是贝伐单抗的副作用，用纳武单抗治疗。

疾病进展 3 个周期后，胸腔积液病理检查显示 SCLC，右肺肿瘤活检也显示 SCLC，CD56 和 TTF-1 阳性。

此时，SCLC相关标志物也升高（NSE为117.6ng/ml，pro-GRP为5157.5pg/ml），因此改用氨柔比星治疗。

该病例表明，SCLC 相关标志物升高可能表明 SCLC 转化。

▋ 靶向治疗已将SCLC转化作为耐药机制的检测之一。免疫疗法能从中吸取教训吗？

事实上，SCLC转化已成为靶向治疗中较为公认的重要耐药机制之一。在最新版（2020年第6版）国家综合癌症网络（NCCN）指南中，对于对第三代EGFR抑制剂奥希替尼耐药的患者，NCCN指南建议考虑组织活检以排除SCLC转化的可能性。

EGFR靶向治疗已将SCLC转化视为耐药的“罪魁祸首”。免疫疗法是否相似？免疫药物的临床使用时间比靶向药物短，相信随着未来对PD-1耐药原因的更多证据的收集，答案将会揭晓。

图2 2020年第六版NCCN指南对奥希替尼耐药的治疗建议

▋ 这几类患者，注意SCLC转化

当然，要检测 SCLC 转化，必须进行穿刺活检，但在临床上，很容易受到阻碍获得组织的复杂因素（如肿瘤生长部位、患者不耐受或不愿意等）的限制。

当然，SCLC转型的“风险因素”也并非没有踪迹。我们或许可以通过生化指标的检测，密切观察患者SCLC相关标志物（如NSE、pro-GRP等）的变化，在标准治疗方案不理想或其他治疗方法不理想时进行穿刺活检。不足。以确定肿瘤的细胞学。

参考

[1] , , , 等。非细胞

细胞肺：还是？J 2020.doi:10.1136/jitc-2020-

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