应同：小分子靶向药在难治和耐药性肿瘤中的运用与转化

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应同协义邀请，药界安康董事长兼CEO吴永干博士在“首届中国（苏州）太湖医药创新大会上作了题为“小分子靶向药物在难治性和耐药性肿瘤中的应用与转化”的报告会议”。报告，本文根据报告内容整理。

吴永谦博士

01

小分子研发是“潜力股”

目前，中国各类创新药如雨后春笋般涌现，包括小分子靶向药物、大分子抗体、细胞治疗、基因治疗、抗体偶联药物、溶瘤病毒等。

这主要有几个原因：一是具有多年药物研发和企业管理经验的科学家和企业家；二是中国资本市场继续对外开放，生物医药领域正成为中外资本布局的重点领域。三、监管改革 开辟新药研发新局面，助力创新药加快研发上市。

但小分子仍然在创新药物领域占据主导地位。近年来，美国FDA批准的新药中，小分子仍是主力军。2018年至2020年，国家药监局批准的新药中，小分子也占据主导地位。

从靶点机制上看，小分子药物可以作用于细胞内、细胞外等多种靶点。

从成功概率上看，与生物制剂相比，小分子药物研发的总体成功率还是比较高的。

此外，近年来在小分子药物筛选和设计方面出现了许多突破性技术，如基于片段的药物发现、蛋白质相互作用抑制剂、共价抑制剂、DNA编码化合物库、蛋白质降解靶向复合物、人工智能技术等。 ，加快了药物研发速度，扩大了应用领域。

02

小分子药物在胆管癌中的应用

胆管癌 (CCA) 是一种难治性和异质性疾病，全球患者的治疗选择有限。科学家们一直在探索基因分型以寻找靶向药物，但截至去年，手术和化疗仍然是胆管癌的唯一治疗方法。

根据驱动基因，胆管癌可分为基因融合或重排、突变以及其他类型的IDH和NTRK突变。同时，部分胆管癌患者没有明确的驱动基因。

在胆管癌领域存在巨大的未满足的临床需求。经过研究人员对基因的不断探索，该抑制剂在去年取得了重大突破。在美国获批上市，已成为胆管癌患者的突破性靶向治疗。2021年，另一种同类型的FGFR抑制剂将获得FDA批准上市。据《of》报道数据显示，胆管癌客观缓解率（ORR）达到23.1%，中位无进展生存期（PFS）达到7.3个月。说效果很明显。

同时，抑制剂仍是当前的研发热点之一，多种抑制剂处于临床开发阶段。但随着病情的发展，胆管癌患者会出现新的基因突变，这对临床治疗来说是一个新的巨大挑战。

： 金属。2021

众所周知，在EGFR抑制剂领域，第一代产品（如吉非替尼）治疗后出现耐药性，新一代重磅产品奥希替尼应运而生。据《New of》报道，在头对头临床试验中，奥希替尼显示出优于吉非替尼（和突变受体）的临床价值，中位 PFS 为 19 个月（吉非替尼中位 PFS 为 10 个月）。一方面，奥希替尼可用于吉非替尼引起突变的二线治疗；另一方面，由于奥希替尼能够克服耐药性，在一线也取得了较好的疗效。

那么，在新兴领域，EGFR领域的“奥希替尼”能否出现？

首先，EGFR和抑制剂的耐药机制有两点不同。首先，大约50%的EGFR耐药是由耐药突变引起的，其他通路的激活也是耐药的另一个主要机制。相比之下，胆管癌的耐药主要是由靶点本身的突变引起的，旁路信号等非靶点突变相对较低。其次，EGFR耐药是单基因突变（ ），而耐药是多克隆位点的突变，即激酶区域可以有多个可能的突变点，不同的突变点在同一患者的肿瘤中共存。

因此，下一代抑制剂必须对临床发现的所有突变基因都具有活性，同时保持良好的活性，这比奥希替尼的发现要难开发一个数量级。

TT-的发现是该领域的重大突破。通过 X 射线晶体学进行的结构生物学研究表明，TT- 具有非常独特的空间构象，形成与骨架残基结合的（三个氢键）。这些特征使 TT 对所有 11 种临床鉴定的药物获得性突变产生有效的抑制作用。非临床药效学（包括酶学、细胞学和体内评价）结果表明其具有优异的药效学活性。I期临床研究招募了多名获得性耐药胆管癌患者，这些患者具有相应程度的获益。

以其中1例患者1001-为例，第一代FGFR抑制剂治疗疾病进展后，开始TT-治疗，肿瘤达到部分缓解（PR），PFS达到10个月。

除了胆管癌患者有FGFR融合驱动突变外，部分患者是原发性突变患者，这些原发性突变可能发生在细胞外、跨膜和细胞内区域。基础研究发现，这些初级突变，例如，约占初级突变的 50%（数据来源 2021 年 2 月）。对于这些患者，已上市的第一代FGFR抑制剂无效。

在其注册试验中（-202） 招募了具有原发性突变的患者，没有患者表现出反应（ORR = 0）。很高兴知道 TT- 的 I 期研究被招募）原发性突变患者治疗后观察到阳性疗效，治疗期间患者肿瘤持续缩小，缩小程度超过40%，达到PR和PFS长达8个月，这是首次报道的原发性肿瘤在世界上。一个对性突变胆管癌有益的案例。

机制上，与其他高选择性 FGFR 抑制剂不同，TT- 是一种激酶谱选择性多激酶抑制剂，可靶向和改变肿瘤微环境以靶向非 FGFR 突变的异质胆管。癌症患者具有抗肿瘤活性。在iCCA PDX的非FGFR模型中，无论是TT-单用还是联合使用，都有很好的疗效。

：数据来自耀杰安康公司

除了融合和点突变靶点外，TT-还显示出对各种类型的 FGFR 变体（包括融合、扩增和重排）和其他类型的高度异质性肿瘤（如 TNBC）的出色治疗潜力。

：数据来自耀杰安康公司

FGFR突变几乎存在于所有类型的肿瘤中，FGFR突变约占实体瘤患者总数的7%。对 FGFR 突变的肿瘤存在巨大的未满足的临床需求。

目前，TT-多个适应症处于II期临床研究阶段，并已获得FDA CCA适应症快速通道资格。

未来，对于胆管癌以外的肿瘤，我们将继续探索TT-在各种FGFR突变和高度异质性肿瘤患者中的疗效、安全性和耐受性。

03

行业思考与展望

生物医药产业的发展符合我国技术链上游战略，做好原创新药需要几个必要因素：

在全球小分子创新药领域，仍有许多未满足的临床需求有待研发！中国创新药的未来是星辰大海！

【首届中国（苏州）太湖医药创新大会】