广东省教授：让肺癌成为可用药物控制的慢性病！！

广东省人民医院吴一龙教授团队历时8年完成大规模III期临床研究。首次将肺癌的靶向治疗从晚期阶段推进到早期阶段。肿瘤手术切除后即刻EGFR-TKI辅助治疗为2年，优于术后期。化疗显着延长患者无瘤生存期10.7个月，复发和死亡风险降低40%！结果发表在顶级肿瘤学杂志The。

让肺癌成为药物控制的慢性病！

进入21世纪以来，吴一龙团队一直是肺癌精准治疗的领军者。随着其结果的不断临床应用，非小细胞肺癌患者的平均生存时间已从最初的平均9个月提高到中位生存时间40多个月。，越来越多的人认为，肺癌可能真的会成为“药物控制的慢性病”。具体来说，术后2年内，吉非替尼治疗与辅助化疗相比，“无瘤生存期”增加10.7个月，靶向药物中位数为20.@8.7个月，辅助化疗18个月。此外，吉非替尼组不良事件发生率与既往报道一致，未发生间质性肺病。这是国际上第一次认为手术后靶向药物辅助治疗是可取和可行的，为患者提供了除放化疗以外的第三种方式，也是靶向治疗首次从晚期成功推广肺癌。前到早。

以前的全球试验都失败了术后化疗，获益有限

在应用靶向治疗之前，已有研究证实晚期肺癌的平均生存时间为4.3年，早期肺癌为9.4年。靶向药物应用后，已被用作晚期肺癌的一线治疗。该结果的第一作者、省肺癌研究所钟文钊教授指出，早期肺癌手术后尝试靶向辅助治疗是一种早期应用。英国研究人员发现，在影像显示术后复发证据之前，93% 的增大的淋巴肿瘤能够通过血液检查检测到“微转移”。“肺癌手术早期应用靶向辅助治疗是为了控制‘微转移’

事实上，在全球的临床试验中，已经有很多研究验证了这一理论，但不幸的是，它们都以失败告终。例如，在加拿大的一项研究中，患者在手术后进行分组比较，安慰剂组的生存期甚至略长一些；北美的研究开始意识到不能把所有的患者都纳入比较，需要选择，可惜没有正确选择。吴一龙教授指出，上述研究探索了EGFR-TKI对肺癌手术后非小细胞肺癌患者的辅助治疗。由于纳入了 I 期患者且未排除 EGFR 突变阴性患者，因此研究因“对 EGFR 突变的了解有限”而延迟。. 最近几年，还有一项前瞻性随机III期BR19研究，包括全球503名IB-IIIA期患者，2年吉非替尼或安慰剂辅助治疗，也获得阴性结果；另一项随机 III 期研究，Erlo 替尼治疗 2 年也未能提供无病生存的益处。主要原因是未根据EGFR突变状态选择人群，约50%辅助治疗获益有限的IB期患者被纳入。

在多次探索失败后，“靶向药只能用于晚期、不能手术、非放疗的患者”的认识已经固化，“术后是否使用靶向药”成为当今社会热议的话题。医学界。事实上，更大的焦虑“折磨”了全球医学界——临床迫切需要寻找化学疗法/放射疗法以外的新治疗策略。几乎每个稍微懂点医学知识的人都知道，放化疗是“杀敌千敌八百”的典型例子。

成功！中国研究跳出精准辅助治疗人群！

吴一龙团队意识到，术后靶向辅助治疗的持续探索并不能对所有患者进行相同的治疗，关键是要找到准确的受益群体。如何选择？

钟文钊介绍，一是关注近年有9项相关研究证明EGFR-TKI治疗可为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者带来显着生存获益；其次，它针对的是复发风险高的，比如淋巴结转移的。此外，还应考虑上述IB期肺癌患者化疗效果不佳，易成为比较干扰项，应予以排除。因此，该团队最终提出，研究应重点关注EGFR突变、淋巴结转移、早期非小细胞肺癌患者使用EGFR-TKI辅助治疗替代辅助化疗的可能性。

2011年9月19日至2014年4月24日，共筛查肺癌术后患者483例。结果显示，吉非替尼组和化疗组的中位无瘤生存期分别为28.7个月和18.0个月。吉非替尼可显着延长患者的无病生存期。生存时间长达10.7个月，复发和死亡风险降低40%！此外，具有更多微转移的 N2 患者比 N1 患者受益更多。在副作用方面，吉非替尼组未观察到间质性肺病。与“高致死”化疗组相比，不愿继续治疗的患者数量，吉非替尼组依从性好，

吴一龙教授在解读结果时指出，关键是要准确识别术后靶向辅助治疗的受益者，即EGFR突变和淋巴结转移患者（Ⅱ~ⅢA（N1~N2）分期）非小细胞）术后细胞肺癌患者。

肺肿瘤切除后是否服用靶向药物的争论可以停止。该研究成果必将改变明年中国肺癌的临床治疗方案，表明吉非替尼可能成为早期非小细胞肺癌患者的术后辅助治疗。治疗的重要选择之一不再只是“手术-化疗/放疗一站式”。

展望：从明年开始会有更多的术后计划！

吴一龙指出，一般来说，在高水平学术会议和高水平学术期刊上发表的成果会导致我国临床治疗指南的变化。因此，他预计中国非小细胞肺癌患者的治疗指南最快明年肯定会更新。变化，医生和患者多了一项术后辅助治疗方案。不过，他指出，这个程序的应用必须有EGFR突变。

目前肺癌靶向治疗的靶向药物有四种，而且该项目不是新药，而是易瑞沙的老产品。对此，吴一龙表示，并不是其他药物不适用。按照理论，功效应该是一样的，但无法类比。易瑞沙之前1./人/月，现在已经降到5000多元，而且有医保。例如，在广州，人均每月自费不足1000元。

未来有多少患者适合术后EGFR-TKI辅助治疗？吴一龙计算：目前约有30%的肺癌可以手术，其中约30%有淋巴转移，约60%为EGFR突变。关键是数据库庞大——中国每年新增肺癌病例多达70万例。病人！“在我们对 700 多名患者的调查中，有多达 200 名患者适用，”他说。靶向治疗也从晚期推进到II-IIIA期（N1-N2），这些适用方案有一半的患者有望治愈。吴一龙坦言，在临床实践中，他和很多专家推荐EGFR突变的术后患者，尤其是血液中有严重淋巴转移或微转移的患者，应该在知情同意的情况下选择靶向辅助治疗，因为好处已经很明显了。不过他特别提醒，如果发现肺癌，手术是必须要做的，没有医生会同意放弃手术，直接上靶向药。

盘点EGFR阳性肺癌最新药物方案！

对于国内患者来说，EGFR突变是最常见的驱动基因突变，大约40%-50%的肺腺癌患者有这种突变。

表皮生长因子受体特征：

目前批准的治疗方法如下。

第一代EGFR-TKI：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼

是第一个获得美国 FDA 批准的小分子 EGFR-TKI。目前主要用于一线化疗失败的晚期二、三线治疗和晚期EGFR突变的一线治疗。

厄洛替尼于2004年获得美国FDA批准用于治疗晚期患者，并于2006年进入中国市场。

埃克替尼是我国首个具有自主知识产权的口服小分子EGFR-TKI，在化学结构、作用机制和临床疗效等方面与前两种EGFR-TKI大致相似。

第二代EGFR-TKI：阿法替尼、达克替尼

第二代EGFR-TKI主要是不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，比第一代EGFR-TKI具有更好的选择性和稳定性。

第三代EGFR-TKI：奥希替尼

奥希替尼 ( ) ( ) 是一种不可逆的选择性激酶抑制剂，是首个获批的用于 EGFR-TKI 治疗期间或之后突变阳性疾病进展的靶向药物。

患者需要注意的是，之前大家都是先用第一代靶向药，耐药后再做基因检测。如果有突变，就用9291，但今年4月，FDA已经批准9291用于EGFR突变患者一线直接使用。

另外，在今年的esmo大会上，我们了解到另一种全新的药物纳扎替尼（）正在一线治疗中初见成效！

( ) 是一种第三代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，在 EGFR 突变的非小细胞肺癌 ( ) 初治患者中具有持续反应。

第四代EGFR-TKI：在路上

与西妥昔单抗联合用于第一代EGFR-TKI耐药和突变模型，第三代EGFR-TKI耐药和突变模型，在小鼠模型中的有效率接近80%。它仍处于 I 期临床试验阶段。

靶向治疗方案：

这里是重点，基因检测的患者可以拿出来参考。

EGFR (, )：对于这两种突变的肺癌患者，最新的 NCCN 指南建议一线治疗使用第一代 EGFR 抑制剂易瑞沙、特罗凯和第二代 EGFR 抑制剂阿法替尼。国产药物康马那也被CSCO指南推荐为一线治疗。

EGFR (, , )：对于这三个位点突变，推荐使用阿法替尼。但阿法替尼对突变和外显子20插入突变的患者控制效果较差。此外，据报道9291对此类罕见突变也有效，因此也可作为首选药物。

EGFR 20 ins 插入突变：主要发生在亚洲、女性、不吸烟、腺癌人群中。目前没有批准的药物，许多研究正在进行中，有以下治疗方案可供选择：

1.化疗

2.阿法替尼和达克替尼

3.波西替尼和（）

4.阿法替尼和西妥昔单抗

5.9291 西妥昔单抗

第一代EGFR抑制剂耐药的治疗

EGFR外显子20突变：使用第三代TKI，（奥希替尼），；

MET扩增：联合克唑替尼；

转化为小细胞肺癌：这需要与小细胞肺癌的化疗方案联合治疗，如EP方案。当然，在没有任何靶向药物的情况下，结果化疗是一个重要的途径。目前的方案比较明确，不再赘述。

第三代EGFR抑制剂耐药的治疗

1.经过基因检测，如果突变是反式突变，9291可以和易瑞沙或特罗凯联合使用。如果突变为顺式突变，患者可根据自身情况接受化疗或PD1/PDL1免疫治疗。也有针对顺式突变患者的西妥昔单抗联合治疗试验。如果突变丢失，仅存在突变，此时可以单独使用第一代TKI药物。

2.基因检测显示MET扩增，可以用9291联合克唑替尼/卡博替尼治疗。

3.HER2突变基因检测，可选择阿法替尼。可以使用HER2扩增、TDM1或拉帕替尼。

4.基因检测RAS/BRAS突变，可选择9291联合曲美替尼、舒尼替尼、索拉非尼等。

5. 当检测到突变时，将 9291 与 或 联合使用。

6.检测到Braf突变时，9291可与联用。

7.检测到突变时，9291可与依维莫司等mTOR抑制剂联合使用。

8.当病理检查发现患者已转化为小细胞时，可选择9291联合依托泊苷。此外，新的EGFR药物也在试验中。