阿特利珠单抗加贝伐单抗对无法切除的肝细胞癌患者的治疗

大家好，今天继续分享这篇NEJM文章的第三部分——阿特珠单抗加贝伐珠单抗治疗不可切除肝细胞癌患者的讨论，探讨了本试验的疗效与并发症问题的关系。

用加-3治疗不可切除的肝细胞癌患者

讨论

试验显示，在未接受全身治疗的不可切除肝细胞癌患者中，- 的总体和无进展生存期优于索拉非尼。这种益处在临床亚组中基本一致，并证实了先前的 1b 期研究结果，即靶向血管生成和 PDL1 信号传导在不可切除的肝癌中具有临床益处。索拉非尼组更​​高比例的患者接受了随后的全身治疗，包括免疫治疗。此外，试验人群包括一个高危患者亚组。约 40% 的患者有大血管浸润。该试验还包括门静脉主干、主要病变对侧门静脉分支大血管受侵、胆管受侵、或至少有 50% 的肝脏受累（或这三个特征的任何组合）在细胞癌治疗的 3 期试验之外被排除在其他肝脏之外。在试验中，- 的死亡风险比索拉非尼低 42%，总生存期明显长于索拉非尼，中位无进展生存期延长 2.5 个月，相应地降低了 41%疾病进展或死亡生存的风险，27.3% 的缓解率，88% 的患者在 6 个月时缓解（完全或部分）继续缓解。此外，在阿特珠单抗-贝伐单抗组中，生活质量和功能恶化的中位时间明显长于中位无进展生存期，但在索拉非尼组中没有观察到这种差异。

联合使用阿特珠单抗和贝伐单抗观察到的不良事件谱、发生率和严重程度与每种药物和潜在疾病的已知安全性特征一致。- 组约 15% 的患者因不良事件停止治疗，而索拉非尼组为 10%。正如预期的肝癌和潜在肝硬化患者一样，胃肠道疾病是阿特珠单抗-贝伐单抗停药的最常见原因。出血（包括致命事件）是贝伐单抗已知的不良反应，上消化道和消化道出血是肝硬化和肝细胞癌患者常见且危及生命的并发症。在这项试验中，必须在入组前评估患者是否存在静脉曲张，任何大小的静脉曲张都应根据当地的护理标准进行评估和治疗。总体而言，阿特珠单抗-贝伐单抗组的上消化道出血发生率为 7%（索拉非尼组4.5%），这与贝伐珠单抗治疗的肝脏相似，来自其他细胞癌试验的历史数据是一致的。

以前对单药检查点抑制剂的研究未能显示肝细胞癌患者的生存益处。1b 期临床研究表明，与 单药治疗相比， 和贝伐单抗联合治疗具有显着更好的无进展生存期。建议在肝细胞癌患者中， 和 均可与该联合药物联合使用。

在先前未治疗的转移性肾细胞癌患者中，与接受舒尼替尼治疗的患者相比，接受阿特珠单抗和贝伐单抗联合治疗的患者 PDL1 阳性与 PDL1 阳性持续时间较长相关。无进展生存期。在肝细胞癌中，PDL1 和 PD1 抑制剂或联合治疗的疗效尚未得到明确证明。需要进一步的基于组织或血液的生物标志物分析（或两者）来确定反应的生物标志物并确定最能从阿特珠单抗-贝伐单抗治疗中受益的患者。

该试验有几个局限性。开放标签设计旨在使患者免于两次安慰剂输注。为了尽量减少与开放标签设计相关的潜在偏差，选择盲法独立成像评估作为共同主要终点。该试验是在肝功能代偿（–Pugh A 级）且静脉曲张出血风险降低的患者群体中进行的。这种组合在更广泛人群中的安全性值得进一步研究。

总之，在未经全身治疗的晚期不可切除肝细胞癌患者中，与索拉非尼相比， 加贝伐单抗与更好的总生存期和无进展生存期相关。接受联合治疗的患者中有 38% 发生了严重的毒性反应。然而，没有观察到新的或意外的毒性。与索拉非尼相比，联合治疗还导致患者报告的生活质量和功能恶化延迟更长。

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芬恩，RS；秦，S；, 米; 等。加在 . N Engl J Med.2020,382(20):1894-1905