上海嘉会国际医院肿瘤中心主任朱教授谈肝癌免疫治疗成功应用

近日，该研究结果发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上，让我们看到了免疫疗法在肝癌治疗中的成功应用。本研究的重要作者、上海嘉会国际医院肿瘤中心主任、哈佛医学院朱X教授受邀与转化医学网记者进行了深入交流与探讨。

朱教授表示，肝癌的免疫治疗已进入突破阶段，该研究对肝癌的治疗具有重要意义，有望改变肝癌患者的一线治疗策略。此外，他很期待嘉会国际医院肿瘤中心与 的合作。他认为，借助这样的精准肿瘤医疗平台，可以充分发挥两家机构各自的优势。朱教授在介绍研究思路时，不断提到药物对肝癌患者生存期和生活质量的提高，从临床实践和对患者的思考出发。

Q1、朱教授您好，感谢您百忙之中抽空接受本次采访。作为国际公认的肝细胞癌和胆管癌领域的专家，您能简单介绍一下肝癌治疗的常用方法吗？哪个最有优势？

朱十教授：肝癌的治疗其实是很全面的，因为我们确实有很多治疗选择，包括一些治疗方法——手术切除、肝移植和消融。其中一些治疗完全针对那些无法切除的肿瘤，仅限于肝脏，因此我们可以通过介入和放射治疗等方法完全控制肝脏中的疾病。还有一种系统性的方法，即药物治疗。过去仅限于化疗药物，但近年来我们开始向靶向药物过渡，现在向免疫治疗过渡。最近的进展已经开始将靶向治疗和免疫治疗结合起来，因为最近有一些非常成功的肝癌例子。

免疫疗法实际上是治疗肝癌的一个非常有意义的应用。我们知道，在肝癌的发生过程中，免疫微环境发生了很多变化，而肝癌的各种致病因素，无论是病毒性肝炎（乙型肝炎、丙型肝炎），还是其他酒精性肝炎和脂肪性肝炎，都具有很强的慢性炎症变化。在这个过程中，炎症会影响肿瘤微环境，形成免疫抑制，间接导致肝癌的发生。近年来，有一些非常好的药物被尝试用于治疗。领先的治疗药物是检查点PD1/PD-L1抗体等药物。通过这种免疫检查点抑制剂的应用，我们有证据表明一些肝癌患者从中受益。在此基础上，我们可以进一步探索单药免疫检查点抑制剂可以使用哪些药物或其他局部治疗方法。联合应用以提高疗效。

Q2、近年来，免疫治疗在肿瘤领域如火如荼。您认为免疫疗法和抗血管疗法的结合会很有前景吗？

朱十教授：免疫疗法和抗血管疗法是一种非常有意义的治疗组合。通过对肝癌发病机制的探索，我们达成了一个共识：血管生成过程本身就是肝癌的一个非常重要的病因。由于血管生成的增强，也增加了肝癌免疫微环境的转化，也就是说，血管生成可以导致免疫抑制环境的形成。免疫抑制微环境实际上是可逆的，其中一种方式是通过抗血管生成抑制剂和PD1抗体的组合。在这个过程中，由于抗血管生成抑制剂的应用，无论是特异性VEGF抗体还是抑制性小分子多靶点抑制剂，都可以逆转免疫微环境，将其从免疫抑制转变为免疫活性。的环境。与PD1/PD-L1抗体联合应用可增加抗肿瘤作用。

Q3、今年5月，《新英格兰医学杂志》公布了完整的III期临床研究数据，让我们看到了肝癌的免疫治疗可以成为一线治疗的希望。作为本研究的第一作者，您能告诉我代号“”的特殊含义是什么吗？这项研究的突破点是什么？您是在什么情况下决定与其他专家一起进行这项研究的？

朱十教授：这项研究对肝癌的治疗具有重要意义。近十年来，一线标准治疗只依赖于小分子靶向药物TKI，而真正的标准是小分子药物索拉非尼，它已经在我们的领域占据主导地位超过12年。经过一番努力，我们刚刚成功开发出另一种多靶点靶向药物乐伐替尼。然而，乐伐替尼并没有证明优于索拉非尼，但与其生存时间相比，乐伐替尼并不逊于索拉非尼。我们首次证明贝伐单抗和阿特珠单抗的联合治疗绝对优于索拉非尼联合治疗方案。此外，贝伐单抗和阿特珠单抗的组合在其他几个非常重要的方面优于索拉非尼。首先，它延长了相对总生存期；其次，它还可以延长无进展生存期；第三，它提高了肿瘤反应率；第四，从安全性上看，完全超出了我们的预期，两药联合方案实际与索拉非尼单药对比后，其安全性也非常令人满意，没有出现更严重的副作用；最重要的是，两药联合方案，对患者生活质量的评价结果​​表明，患者的生活质量可以得到显着改善。也就是说，在服药的过程中，患者不仅增加了生存时间，还提高了生活质量。

本研究完全基于对两种药物联合作用机制的探索。我们认为，这两种药物的联合使用确实可以产生非常重要的协同作用。使用贝伐单抗，可以逆转免疫抑制环境，PD-L1抗体可以在这个过程中发挥更好的作用。其次，这两种药物都具有单药抗HCC活性。第三，我们还进行了两种药物联合的早期临床试验。在I期临床试验中，我们得到了一个很好的提示，即两药联合的抗肿瘤反应率远高于我们对单药的预期。由于这些非常重要的发现，我们认为这是开展 III 期临床试验的不错选择。

Q4、试验的成功开启了肝癌治疗史上的新一页。您认为肝癌治疗的未来会是什么样子？

朱十教授：2020年对于肝癌领域来说是一个非常重要的时刻。首先，它现在导致了许多不同的肝癌药物的开发。联合治疗方案有了新的突破，多种联合治疗方案也在肝癌治疗中进一步尝试。这里的组合，包括我们刚才讲的概念，就是抗血管生成抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合。同时，我们也在探索将检查点抑制剂与另一种检查点抑制剂联合用于免疫治疗，以研究一些新的免疫检查点抑制剂，以及细胞免疫疗法，如CAR T细胞，是否可以治疗晚期肝癌。有效的。在探索治疗晚期肝癌的药物研究的同时，我们也开始探索一些更有意义的问题：我们是否可以将这种非常有效的先进治疗方案转移到早期肝癌的治疗中，例如肝癌手术切除后，我们是否可以提高远期的概率。手术后的存活率，降低手术后复发的可能性。更深入的辅助治疗研究，以及药物、介入治疗和其他局部治疗的联合使用也在进行中。开展这种极具指导意义的早、中、后期结合的大规模临床研究，必将为未来的临床治疗带来益处。来一个新的格式。这种模式可能成为肝癌患者生活质量和延长生存期的重大突破。其次，我们也处于更新的时候，我们希望尽最大的努力去探索为什么一些肝癌患者对某种方案的好处更敏感。转化医学研究给了我们新的提示，是否有一些分子标记基因检测特性可以指导我们预测某个方案是否比其他方案更能造福患者，这些都是非常可喜的方向。

Q5、近日，听说立德医疗与上海嘉会国际医院肿瘤中心正式签署战略合作协议。您在这种伙伴关系以及组织的各种活动和会议中发挥了作用。重要作用，您认为此次合作在未来肝癌治疗中会起到怎样的作用？您对未来的发展有何规划？

朱十教授： 是中国分子检测领域非常重要的领先平台。嘉会国际肿瘤中心与领星医疗的合作意义重大。未来，我们将能够系统地利用领先的CLIA/CAP国际认证标准的检测平台，对肝癌患者进行分子标记，对一些驱动肿瘤生长的特征基因型进行非常系统的研究，同时时间指导我们下一步。临床试验旨在为具有特定分子标志物的部分患者准确制定靶向治疗方案。这种合作增加了我们在这一领域取得成功的可能性。而且，

朱十教授

上海嘉会国际医院肿瘤中心主任

朱秀轩博士现任哈佛医学院教授，​​美国医师学会（ACP）会员，上海嘉会国际医院肿瘤中心主任，原麻省总医院肝癌研究中心主任。朱教授是肝细胞癌和胆管癌领域的国际权威专家。他曾担任多项重要的国际肝癌、胆管癌和其他胃肠道癌症临床试验的项目负责人。朱秀轩博士毕业于北京大学医学院临床医学专业，后赴美国哥伦比亚大学深造并获得博士学位。他在耶鲁-纽黑文医院和纪念斯隆-凯特琳癌症中心完成了住院医师培训和肿瘤学家培训。在加入嘉会之前，他是麻省总医院肝癌研究中心主任。朱秀轩教授是国际肝癌协会（ILCA）的创始董事会成员、美国内科医师学会（ACP）院士、美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国癌症协会会员研究（AACR）。朱秀轩教授于2009年在麻省总医院牵头建立了多学科肝癌中心。癌症门诊。在担任马萨诸塞州总医院肝癌研究中心主任期间，他领导了一系列晚期肝细胞癌（HCC）和胆管癌（BTC）的临床研究，包括美国食品药品监督管理局（FDA）对的调查，批准和用于晚期肝癌适应症的重要突破性临床研究，以及成功开发用于治疗胆管癌的新型治疗靶点抑制剂 IDH-1 的全球 III 期临床试验。在朱秀轩教授的带领下，截至2019年，他的团队建立了新英格兰地区最大的肝癌治疗中心，现已成为美国最活跃的肝癌临床研究项目平台之一。包括美国食品药品监督管理局（Food and Drug ）（ FDA ）对 的调查 批准 和 用于晚期肝癌适应症的重要突破性临床研究，以及成功开发新治疗靶点 IDH-1 的全球 III 期临床试验抑制剂（），在胆管癌。在朱秀轩教授的带领下，截至2019年，他的团队建立了新英格兰地区最大的肝癌治疗中心，现已成为美国最活跃的肝癌临床研究项目平台之一。包括美国食品药品监督管理局（Food and Drug ）（ FDA ）对 的调查 批准 和 用于晚期肝癌适应症的重要突破性临床研究，以及成功开发新治疗靶点 IDH-1 的全球 III 期临床试验抑制剂（），在胆管癌。在朱秀轩教授的带领下，截至2019年，他的团队建立了新英格兰地区最大的肝癌治疗中心，现已成为美国最活跃的肝癌临床研究项目平台之一。