A+T(抗血管+靶向)模式是什么？

A+T（抗血管+靶向）模式是去化疗治疗策略中非常重要的手段。既往基础研究表明，同时阻断EGFR/VEGF通路具有协同抗肿瘤活性，延缓TKI耐药的发生。

EGFR通路和VEGF通路-谈话[1]

贝伐克联合靶向药物的临床前数据[2]

研究中，A+T治疗模式显着延长了患者的无进展生存期（PFS），虽然OS没有获益，但意义也非同寻常。研究结果表明，与第一代 EGFR-TKI（吉非替尼/厄洛替尼）相比，奥希替尼可以实现更好的 PFS 和 OS 获益（mPFS 18.9 个月 vs 10.2 个月，HR= 0.46；mOS 38.6个月 vs 31.8个月，HR=0.799）。所以，奥希替尼联合抗血管治疗是否可以进一步延长EGFR阳性患者的PFS和OS？

EGFR靶向治疗在PFS中的获益比较

表皮生长因子受体概述

A+T（第一代靶向药物）

贝伐单抗 + EGFR-TKI

1. 研究：一线，联合治疗 vs 单一治疗，PFS 16.9 vs 13.3 个月，OS 无差异

2.研究（中国）：一线，联合组vs单药组，PFS 18 vs 11.3个月，脑转移亚组显着受益

雷莫芦单抗 + EGFR-TKI

3. 研究：一线，联合治疗 vs 单一治疗，PFS 19.4 vs 12.4 个月，亚组 19.4 vs 11.2 个月

A+T（第三代靶向药物）

奥希替尼单药治疗

4.研究：奥希替尼vs第一代靶向药物，PFS为18.9 vs 10.2个月，OS为38.6 vs 31.8月

贝伐单抗+奥希替尼

5. WJOG-研究：II 期，二线，联合治疗 vs 单一治疗，PFS 9.4 vs 13.5 个月

6. 一项研究：1/2 期，一线，联合组 19.0 个月的 PFS 和 18.9 个月的先前单药数据

7. 研究：II 期，二线，联合组 vs 单药组，PFS 和 OS 无差异

雷莫芦单抗 + 奥希替尼

8. 一项研究：I 期，二线，11 个月的联合治疗组 PFS，10.1 个月的先前单药数据

A+T（第一代靶向药物）

、 该研究是首个探索血管靶向联合第一代EGFR-TKI治疗的疗效和安全性的II期研究【既往研究证实单纯化疗已进入瓶颈期（紫杉醇+卡铂/顺铂、吉西他滨+顺铂） , 多个西他赛+顺铂)，中位OS​​为7.4-8.1个月]，虽然这种治疗策略给患者带来了巨大的PFS获益，但年会上公布的最终结果OS数据显示联合组和单药组的中位 OS 分别为 47 个月和 47.4 个月，差异不仅没有统计学意义，甚至在数值上也相似。随后更大规模的三期“完美”再现了二期数据，

研究中，一线使用贝伐单抗+厄洛替尼（A+T，112例，剂量：厄洛替尼qd+贝伐单抗15 mg/kg，每3周一次）或厄洛替尼单药（114）治疗晚期EGFR突变非鳞状细胞癌耐心。公布 PFS，16.9 VS 13.3 个月（HR=0.605），公布 OS。结果显示，中位两组的 OS 分别为 50.7 VS 46.2 个月（HR：1.00；95% CI，0.68 至 1.4 8），虽然A+T组中位总生存期延长，但无显着差异。另外，进展后，两组分别为25.9%（联合组）和2 3.，分别有2%（单药组）在二线治疗中接受了奥希替尼，中位PFS2为2< @8.6 VS 24.3 个月，差异无统计学意义。() 该研究由吴一龙教授牵头，多位国内科研人员共同发起，一项全国性多中心、随机对照的国内一线贝伐单抗联合厄洛替尼vs单独厄洛替尼治疗晚期EGFR突变疗效和安全性的比较研究共有 311 名患者的 III 期临床研究。主要终点是独立审查的 PFS。一线贝伐单抗联合厄洛替尼vs单独厄洛替尼治疗晚期EGFR突变的疗效和安全性的随机对照比较中国一项共311例患者的III期临床研究。主要终点是独立审查的 PFS。一线贝伐单抗联合厄洛替尼vs单独厄洛替尼治疗晚期EGFR突变的疗效和安全性的随机对照比较中国一项共311例患者的III期临床研究。主要终点是独立审查的 PFS。

总体研究设计与之前的 A+T 研究相似。本研究结果为：A+T组独立评价mPFS为18个月，单药组mPFS为11.3个月（HR0.55，p< 0.001）. 所有预先指定的亚组都显示出一致的受益趋势，无论是男性还是女性、亚洲人还是非亚洲人、基线脑转移或无脑转移，或 .

其中，联合治疗组相对于单药组疾病进展风险的HR为0.62；联合治疗组相对于单药组疾病进展风险的 HR 为 0.51。结果，患者接受A+T治疗的获益似乎更显着，PFS高达19.5个月，比TKI的9.7个月长了近10个月单药，这也是目前抗血管联合EGFR-TKI治疗中取得的最佳效果的前瞻性临床研究。此外，A+T治疗模式对脑转移患者也有很好的效果，HR值的结果非常好。虽然机制尚不清楚，

在安全性方面，联合治疗组的不良反应与之前的 A+T 研究相似。此外，本研究中A+T组耐药后突变发生率低于T组，其他突变和扩增形式也较少，提示耐药形式相对简单。年会上，雷莫芦单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变的研究以口头报告的形式呈现。2019-10-4文章全文发表于“ ”。本研究旨在探讨雷莫芦单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期患者的疗效和安全性。研究分为三个部分：A部分是探索安全剂量的1b期单臂试验；B部分是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验；C 部分是针对亚洲人群测试的单臂探索性研究。本报告主要报告 B 部分的结果。

研究结果：2016-1-28至2018-2-1，共有449名患者入组。数据截止时中位随访时间为 20.7m，雷莫芦单抗组 PFS 达到 19.4 个月，而安慰剂组 PFS 为 12.4个月 (HR=0.59, p<0.001）, 预先指定每个亚组显示出一致的受益趋势，无论是男性还是女性，亚洲人还是非亚洲人，或者。雷莫芦单抗组和安慰剂组，PFS分别为19.6m和12.5m（HR=0.65），患者的PFS分别为19. 4m 和 11.2m (HR=0.62）.

上和下：

安全性方面：两组3级及以上治疗相关不良反应发生率分别为72%和54%，两组患者分别有10%和2%的患者进行了剂量调整由于治疗相关的不良反应。剂量调整最常见的不良反应是蛋白尿 8%。耐药后，两组突变发生率分别为43%和47%，差异无统计学意义。

A+T（第三代靶向药物）WJOG-[3]：这是一项 II 期随机对照研究，旨在观察奥希替尼联合贝伐单抗对后线治疗（二线治疗）阳性患者的疗效。共纳入 81 例患者，其中联合治疗组和奥希替尼单药治疗组分别为 40 例和 41 例。但联合治疗组的多个参数更差。联合和单药奥希替尼组的中位 PFS 分别为 9.4 个月和 13.5 个月（HR1.44, 95%CI, 1.00- 2.08，P=0.20)，也就是说在奥希替尼治疗联合贝伐单抗治疗的基础上，疾病进展风险增加近1.5 -折叠。

PFS

操作系统

一项研究[4]：一项 1/2 期临床研究，探索一线奥希替尼联合贝伐单抗（一线治疗）的疗效和安全性。该研究共纳入 49 名患者，中位 PFS 仅为 19.0 个月。虽然没有对照组，但根据研究我们知道，一线治疗有突变或突变的患者，即使单用奥希替尼也能达到18.9个月的PFS，而联合贝伐单抗做到了数据似乎没有实质性的改善。此外，该研究表明，在第 6 周仍检测到 EGFR 突变与较短的中位 PFS 和 OS 相关。

带操作系统，PFS

研究 [5]：这是一项开放标签、II 期、随机对照临床研究。纳入的患者分别接受奥希替尼（80 mg qd）联合贝伐单抗（15 mg/kg q3w）或奥希替尼单药治疗。主要研究终点是研究者评估的 PFS。2017年5月至2019年2月，155名患者被随机分配接受奥希替尼+贝伐单抗（n=78）或奥希替尼单药治疗（n=77））。中位随访时间为34个月。

结果：PFS（奥希替尼 + 贝伐单抗 vs 奥希替尼）：15.4 个月 vs 12.3 个月，HR=0.96 , 95% CI 0.68-1.37，P=0.83；mOS：24.0 个月 vs 24.3 个月，HR =1.03，95% CI 0.67-1.56，P=0.91; ORR：55% 对 55%。亚组分析：吸烟史与治疗 PFS 和 OS 显着相关（调整后的 P=0.0052 和 0.029）；≥3 级治疗相关 AE：47% 对 18%。结果表明，奥希替尼联合贝伐单抗用于晚期EGFR（敏感突变联合突变）患者的二线治疗并不能延长OS和PFS。

一项研究（奥希替尼 + ）[6]：一项与奥希替尼联合用于晚期突变患者的临床研究。共有 25 名患者入组，在剂量抗递增阶段，3 名入组患者未观察到剂量限制性毒性。因此，在队列扩展阶段，额外招募了 22 名患者，总共 25 名患者至少接受了治疗。基于I期剂量探索，确定患者后续剂量为雷莫芦单抗10 mg/kg，每两周给药一次，联合奥希替尼80 mg，口服，每天一次。在整个队列中，76% 的患者确认了 ORR，另外 16% 的患者被评估为 SD，中位缓解持续时间为 13.4 个月。对于基线时有和没有脑转移的患者，ORR 分别为 87% 和 60%。全组患者中位PFS为11个月，6个月、12个月、24个月PFS率分别为67%。, 50% 和 20%。对于基线时有和没有脑转移的患者，中位 PFS 分别为 14.7 个月和 10.9 个月。

总结1. A+T（第一代靶向药）：III期研究提示第一代EGFR-TKI+贝伐单抗[一线而非二线]带来的巨大PFS获益无法转化进入最终的操作系统收益。此外，在年会上，一项包括 5 项研究共 1230 名患者的荟萃分析也发现联合抗血管生成治疗可以为患者带来 PFS 获益（HR=0.59, 95%CI： 0.51-0.69, P<0.01），但是这个巨大的好处并没有转化为操作系统的好处（HR=0.90, 95% CI：0.68-1.19，P=0.45）（摘要编号：9569)。PS：患者无进展生存期延长时间（PFS）和生活质量的提高具有重要意义。2. A+T（第3代靶向药）：EGFR阳性患者单用奥希替尼取得了良好的PFS和OS，但根据现有循证医学证据，奥希替尼联合抗血管治疗并未带来进一步的好处。3. 改变抗血管药物是否有益？安罗替尼是一种小分子血管靶向药物。单药疗效是它与贝伐单抗和雷莫芦单抗的最大区别。目前，上海胸科医院正在牵头开展安罗替尼与厄洛替尼联合治疗的研究，最终数据尚未公布。也期望本研究能够打破联合血管靶向不改变OS的现状，为患者带来益处。EGFR阳性患者单用奥希替尼取得了良好的PFS和OS，但根据现有循证医学证据，奥希替尼联合抗血管治疗并未带来进一步的获益。3. 改变抗血管药物是否有益？安罗替尼是一种小分子血管靶向药物。单药疗效是它与贝伐单抗和雷莫芦单抗的最大区别。目前，上海胸科医院正在牵头开展安罗替尼与厄洛替尼联合治疗的研究，最终数据尚未公布。也期望本研究能够打破联合血管靶向不改变OS的现状，为患者带来益处。EGFR阳性患者单用奥希替尼取得了良好的PFS和OS，但根据现有循证医学证据，奥希替尼联合抗血管治疗并未带来进一步的获益。3. 改变抗血管药物是否有益？安罗替尼是一种小分子血管靶向药物。单药疗效是它与贝伐单抗和雷莫芦单抗的最大区别。目前，上海胸科医院正在牵头开展安罗替尼与厄洛替尼联合治疗的研究，最终数据尚未公布。也期望本研究能够打破联合血管靶向不改变OS的现状，为患者带来益处。但根据现有的循证医学证据，奥希替尼联合抗血管治疗并没有带来进一步的益处。3. 改变抗血管药物是否有益？安罗替尼是一种小分子血管靶向药物。单药疗效是它与贝伐单抗和雷莫芦单抗的最大区别。目前，上海胸科医院正在牵头开展安罗替尼与厄洛替尼联合治疗的研究，最终数据尚未公布。也期望本研究能够打破联合血管靶向不改变OS的现状，为患者带来益处。但根据现有的循证医学证据，奥希替尼联合抗血管治疗并没有带来进一步的益处。3. 改变抗血管药物是否有益？安罗替尼是一种小分子血管靶向药物。单药疗效是它与贝伐单抗和雷莫芦单抗的最大区别。目前，上海胸科医院正在牵头开展安罗替尼与厄洛替尼联合治疗的研究，最终数据尚未公布。也期望本研究能够打破联合血管靶向不改变OS的现状，为患者带来益处。改变抗血管药物是否有益？安罗替尼是一种小分子血管靶向药物。单药疗效是它与贝伐单抗和雷莫芦单抗的最大区别。目前，上海胸科医院正在牵头开展安罗替尼与厄洛替尼联合治疗的研究，最终数据尚未公布。也期望本研究能够打破联合血管靶向不改变OS的现状，为患者带来益处。改变抗血管药物是否有益？安罗替尼是一种小分子血管靶向药物。单药疗效是它与贝伐单抗和雷莫芦单抗的最大区别。目前，上海胸科医院正在牵头开展安罗替尼与厄洛替尼联合治疗的研究，最终数据尚未公布。也期望本研究能够打破联合血管靶向不改变OS的现状，为患者带来益处。

参考

[1] AK、D、El K 等人。EGFR 和 VEGF - 在 和 中讨论。那里。2011年7月；131(1):80-90. doi: 10.1016/j..2011.03.012.

[2] GN、MB、T 等人。和 (EGFR) in 的 EGFR 。临床研究。2009 年 5 月 15 日；15(10):3484-94. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2904.

[3] H、Toi Y、H 等人。加与 EGFR 的对比 - 非细胞肺与 - ： 西 2。贾马。2021 年 1 月 7 日：。doi: 10.1001/.2020.6758.

[4] 于哈，AJ，A，等。of 和 on -Free for With EGFR- Lung : A 1/2 - Open- 。贾马。2020 年 7 月 1 日；6(7):1048-1054. doi: 10.1001/.2020.1260.

[5] R. Soo，JY。Han, G., et al.VP3-2021: A II of-line (Osi) and (Bev) Osi in non-cell lung () with (EGFR) and (mt) : from the ETOP, of, 2021,

[6] Yu HA, Paz-Ares LG, Yang JC, et al. I of the and of in with in - EGFR- Non- Cell Lung 。临床研究。2021 年 2 月 15 日；27(4):992-1002. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1690.

这篇文章的作者

林彩霞

e-Drug 创始人兼主编