EGFR突变是晚期非小细胞肺癌患者最常见的突变类型

EGFR突变是晚期非小细胞肺癌患者中最常见的突变类型，发生在大约50%的患者中。对于这条路径，中国学者做出了很多贡献。目前该通路的诊治进展如何？本文将带您了解 EGFR 通路的开发过程。

EGFR经典突变

1.分子流行病学特征

EGFR通路是目前研究最多的通路，该研究探讨了亚太地区EGFR突变的分子流行病学特征。研究发现，腺癌患者EGFR突变率为49.5%，非腺癌患者为14.1%；而在高加索人群中，腺癌的突变率仅为18%，非腺癌为14.1%。腺癌的突变率仅为3.7%。该数据与研究基本相似。本研究中国人群EGFR突变率为50.2%。

2.单药EGFR-TKI：同一家族的三代人

2.第一代EGFR-TKI

EGFR突变患者接受第一代TKI有什么影响？该研究比较了吉非替尼和化疗在晚期非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。根据 ISEL 研究的亚组分析结果，该研究主要招募了亚洲非吸烟腺癌患者。结果表明，EGFR突变阳性患者接受吉非替尼治疗远优于化疗，而EGFR突变阴性患者，化疗优于TKI治疗。本研究表明，和是预测一代TKI疗效的标志物，从而开启肺癌精准治疗时代。随后，该研究的更新数据显示，患者的中位总生存期（OS）达到 21.6 个月，

随后，包括NEJ-002研究、研究等在内的8项前瞻性大规模临床研究确立了EGFR-TKI药物一线治疗敏感突变患者的疗效，并带来了厄洛替尼、埃克替尼等治疗方案。这些患者的中位无进展生存期（PFS）约为 10 个月，中位 OS 约为 25 个月。

虽然EGFR-TKI的疗效优于化疗，但患者仍有可能因耐药而失败，因此探索耐药机制是克服耐药性的前提。研究表明，突变是最常见的耐药机制，占50%～60%。此外，MET扩增、小细胞肺癌转化、HER-2突变也与EGFR-TKI耐药有关。对于突变，已经开发了许多第三代EGFR-TKI药物。

奥希替尼是第一个获批的针对这种突变的靶向治疗。AURA-3研究发现，对于这些患者，奥希替尼治疗的PFS为10.1个月，优于化疗4.4个月。进展风险降低了 70%，根据这项研究的结果，奥希替尼现在是继发性突变阳性疾病患者的护理标准。该研究的 OS 数据于去年在 ESMO- 上发布，更新后的数据显示两组之间的 OS 约为 25 个月。

2.2 第二代EGFR-TKI

除了第一代药物外，目前市场上还有两种第二代药物——阿法替尼和达克替尼。研究发现，阿法替尼一线治疗EGFR敏感突变患者的中位PFS为11个月，与第一代TKI的10.9个月相比，差异有统计学意义，但这种PFS获益没有转化为 OS 获益，两条生存曲线本质上紧密交织，0.1 个月 PFS 改善在临床上存在争议；-1050研究头对头比较达克替尼与第一代EGFR-TKI的疗效，第二代和第一代药物的PFS分别为14.7个月和9.2几个月，

2.3 第三代EGFR-TKI

除了对突变阳性的奥希替尼患者进行后期治疗外，对敏感突变患者的一线治疗也同样有效。研究发现，奥希替尼一线治疗携带者或突变患者的中位PFS为18.9个月，优于第一代TKI的10.2个月。去年 ESMO 年会上公布的数据显示，两组的中位 OS 分别为 38.6 个月和 31.8 个月。基于 AURA-3 和 AURA-3 的亚组分析发现，奥希替尼对大脑有非常好的作用。在这项研究中，接受奥希替尼治疗的患者将颅内进展的风险降低了近 50%。

3.EGFR-TKI 联合治疗

为了进一步提高疗效，在第一代TKI治疗的基础上，进一步联合化疗和血管靶向治疗是常用的治疗策略。联合化疗还包括联合单药化疗和联合双药化疗，JIMT研究和研究是相应的代表性研究。

3.1 联合化疗

JMIT 研究探讨了在标准 EGFR-TKI 治疗的基础上，单药培美曲塞的组合是否可以使患者受益。从>9个月到15.8个月，疾病进展风险降低近40%；该研究在标准EGFR-TKI治疗的基础上探索培美曲塞联合卡铂双药化疗单药的疗效和安全性可从11.7个月延长至20.9个月，这几乎翻了一番。我国一项单中心前瞻性研究也发现，对于EGFR敏感突变患者，单药化疗、单药TKI及其联合用药的ORR分别为32.5%和65.@， 分别。>9%和82.5%，三组的PFS分别为5.7个月，11.9个月，和 17.5 个月。因此，化疗联合靶向治疗可提高短期和长期疗效。

该研究的OS数据发表在2019年JCO杂志上。更新数据显示，化疗联合靶向治疗的OS达到50.9个月，远优于靶向单药的3<@。8.8个月，这也是EGFR通路中获得的最漂亮的数据。虽然联合化疗带来了疗效的提升，但与此同时，3级及以上患者的不良反应发生率也会显着增加。患者严重不良反应的发生率从30%左右提高到65%左右，即疗效提高了近一倍，但严重不良反应的发生率也翻了一番。

3.2 联合联合靶向治疗

除了联合化疗之外，还探索了联合血管靶向。该领域的第一项研究来自于该研究，这是一项II期临床研究，旨在探索在厄洛替尼治疗的基础上联合贝伐单抗是否能给患者带来益处。初步数据显示，两组的中位PFS分别为16.4个月和9.8个月。然而，在 2018 年 ASCO 年会上公布的最终 OS 数据显示，贝伐单抗组合带来的巨大 PFS 益处并未转化为 OS 益处。两组的OS分别为47个月和47.4个月。在安全性方面，联合血管靶向治疗也使3级及以上不良反应发生率增加近一倍。另一项研究，NEJ-026 研究，对更大的样本量进行了类似的研究。第一次数据分析时，厄洛替尼单用13.3个月，而双药联合16.9个月，疾病进展风险降低40%。不过根据ASCO今年公布的数据，NEJ-026研究带来的PFS的好处也没有转化为OS的好处。

除贝伐单抗外，另一种单克隆抗体药物雷莫芦单抗联合TKI药物也在探索中。研究结果表明，雷莫芦单抗和厄洛替尼联合用药单药可延长12.4个月至19.4个月。基于这一研究结果，FDA 批准了这种治疗策略，也被 NCCN 指南推荐。

＃概括：

目前，对于EGFR经典突变（或）的患者，第一代单药、第二代单药、第三代单药、第一代联合单药或双药化疗，联合血管靶向等治疗策略。因此，如何优化患者的诊疗策略是未来研究的方向之一。

EGFR非经典突变的治疗进展

在EGFR通路中，约85%的患者携带经典突变，部分患者携带非经典突变（等），那么这些患者的分子流行病学特征和TKI药物的疗效如何？

1.非经典突变的分子流行病学特征

在该研究中，亚太地区患者的非经典突变约占整个EGFR突变谱的10.9%，当对LUX-Lung系列前瞻性研究进行荟萃分析时，纳入 600 名患者后，发现约 12% 的患者携带 EGFR 非经典突变。过去，中国学者利用真实世界数据对近6000名患者的EGFR突变数据进行分析，发现EGFR非经典突变约占突变谱的10%。这一结果与前瞻性研究的数据相似。先前的研究发现，在高加索人群中，约 10% 的患者还携带非经典 EGFR 突变，这表明在经典 EGFR 突变中，

当然，以上的研究大多是基于PCR技术，只能发现特定的突变而不能发现新的突变。因此，基于NGS的检测技术可能会发现更多的非经典突变类型。在2018年ASCO年会上，有学者报道了基于NGS技术的非经典突变检测，发现这一比例可以达到23%。

2.第一代EGFR-TKI的疗效

对于这些患者，第一代 TKI 的效果如何？由于这些突变相对罕见，绝大多数研究数据来自回顾性研究。上海胸科医院的一项研究发现，对于有突变的患者，第一代 TKI 的 ORR 和 DCR 分别为 42.9% 和 78.6%，中位 PFS 约为 6个月; 对于有突变的患者，第一代 TKI 治疗后的 ORR 和 DCR 分别为 46.7% 和 80%，中位 PFS 为 8.9 个月。对于具有非经典突变的患者，接受或不接受 TKI 治疗的中位 OS 分别为 18.9 个月和 12.2 个月。另一项真实世界的研究发现，携带该突变的患者的 ORR 为 50%，PFS 为 11.6 个月。

从现有数据来看，非经典突变的疗效比经典突变差。真的是这样吗？过去有学者直接比较两者，发现两者的ORR分别为74.1%和47.5%；中位 PFS 为 8.5 个月和 5.0 个月，中位 OS 分别为 19.6 个月和 15.0 个月，经典突变确实显示出比非经典突变；在另一项研究中得到了类似的结论，其中非经典突变的中位 PFS 仅为 7.7 个月，比经典突变的 11.4 个月差。

除了上述两种突变外，另一种更常见的非经典突变是突变。这组接受第一代 EGFR-TKI 治疗的患者的数据显示出很大差异，中位 PFS 在 2.7 个月和 5.0 个月之间。

外显子20插入突变是临床治疗中的“大问题”，患者对目前市场上的第一、二、三代TKI产生耐药性。目前，针对外显子 20 插入突变的几种有希望的靶向药物包括 和 TAK-788。2018年发表在JTO杂志上的一项研究发现，波西替尼治疗外显子20插入突变患者的反应率（ORR）为55%，中位PFS为5.5个月；而 TAK-788 数据在数值上略好，基线时的中位 PFS 为 7.3 个月 无脑转移的患者的中位 PFS 为 8.1 个月，优于 3. 7个月的脑转移患者，提示TAK-788可能无法有效进入脑部。好的。

在罕见的突变中，有一种特殊类型的患者——复合突变。这些患者的疗效如何？过去，有学者利用真实世界数据发现，复合突变约占整个EGFR突变谱的3.2%。其中，组合最为常见。研究人员根据突变类型进一步将患者分为 4 组：

➤第一组患者携带两个经典突变，即+，这些患者虽然接受了第一代TKI药物治疗，但其PFS已达到18.2个月；

➤ 第二组患者基于或突变，结合非经典突变（如+），本组患者接受第一代EGFR-TKI治疗的中位PFS为10.1月，单个经典突变疗效相近；

➤ 第三组患者携带两个非经典突变，如+，这些患者的中位PFS为11.1个月，单个或突变的疗效仍相近；

➤第四组是原发耐药突变的患者，如合并原发突变的患者。对于这些患者，即使携带敏感突变，接受第一代TKI的中位PFS仅1.4个月，接受第三代TKI的PFS达到18个月，提示对于原发性突变患者结合原发敏感突变，应优先使用第三代TKI。

二代药物对这些患者的疗效如何？目前最大的二代药物研究数据来自Lux-Lung-2/3/6研究的事后分析。在这项研究中，研究人员还根据突变类型将患者分为三组：第一组为点突变组，第二组为基于突变的单突变或复合突变，第三组为 20插入突变。

数据显示，第二组和第三组患者对阿法替尼基本耐药，ORR在15%以内，而第一组患者的ORR达到70%以上。同时，在PFS方面，第二组和第三组均在3个月以内，而第一组的中位PFS达到10.7个月。对第一组患者进一步分析发现，阿法替尼治疗后的中位PFS为13.8个月、8.2个月和8.2个月，分别为14. 7个月，特别是对于有突变的患者，用二代药物治疗显示出非常好的疗效。

这一研究数据也得到了大样本真实世界研究的证实。2020 年 1 月，JTO 杂志发表了一项基于大样本的真实世界研究。该研究共包括 693 名患者。研究发现，20 个插入和突变的 ORR 已超过 60%，而 20 个插入和突变的 ORR 已超过 60%。患者也表现出轻微的疗效，ORR 约为 25%。

从数据上看，二代药优于一代药。真的是这样吗？此前，有学者对一代药和二代药进行了正面比较，发现一代药和阿法替尼的ORR分别为40%和7​​5%。中位 PFS 为 5.5 个月和 17.1 个月，两者均具有统计学意义。因此，基于这些研究，第二代药物阿法替尼是目前非经典突变患者使用更广泛的治疗选择。

目前关于非经典突变的第三代药物的研究相对较少。目前唯一的前瞻性研究来自韩国学者在2017年ASCO年会上发表的一项单臂研究。该研究主要包括三个突变，从初步公布的数据来看，这三个突变用奥希替尼治疗的ORR为53 %、25% 和 22%，但整个队列的 ORR、中位 PFS 和 OS 为 50%，8.2 个月且未达到。

＃概括：

从目前的数据来看，非经典突变约占 EGFR 突变谱的 8% 到 25%。这个比例主要与检测方法有关，基于NGS的检测方法往往比例更高。第一代TKI虽然有效，但疗效不如突变患者；二代药目前最好，但应用时需注意其毒性；第三代药物虽然有循证医学证据，但疗效不是很明显，数据上甚至可能更差；对于20个插入等特殊突变，目前还没有非常有效的治疗方法。