EGFR突变肺鳞状细胞癌的一种有前途的治疗选择？

据说表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 在肺鳞状细胞癌中的疗效较低。迄今为止，仅发表了四例特瑞莎/奥希替尼治疗肺鳞状细胞癌的病例。我们经历了一例EGFR突变的肺鳞状细胞癌，突变转为阳性后，奥希替尼对五线治疗有反应。六线化疗无效后，恢复奥希替尼，再次显示疗效。奥希替尼可能是治疗 EGFR 突变肺鳞状细胞癌的有希望的治疗选择。这是第一份显示其在介入化疗后再次挑战环境中的作用的报告。因此，对从不吸烟的肺鳞状细胞癌患者来说，EGFR 的评估可能很重要。

案例报告

一名没有病史的 60 岁女性因胸片显示持续咳嗽和右下肺混浊而被转诊。无癌症家族史。她从不抽烟。胸部计算机断层扫描 (CT) 显示右下叶有大肿块和肺不张，以及右侧胸腔积液。18F-氟脱氧葡萄糖 (FDG) 正电子发射断层扫描显示肺肿瘤、双侧纵隔淋巴结和右侧胸膜病变中 FDG 摄取较高。血清细胞角蛋白19片段（ ）升高（14.9 ng/mL），癌胚抗原（CEA）在正常范围内（3.9 ng/mL）。支气管镜检查发现右下支气管有肿瘤，活检显示肺鳞状细胞癌。免疫染色与鳞状细胞癌一致；p40 和细胞角蛋白 14 (CK14)

开始使用阿法替尼进行一线治疗，根据 1.1 标准显示部分缓解 (PR)。血清水平下降到正常水平。八个月后，虽然原发肿瘤稳定，但新扩大的#2R 淋巴结被证明是进行性疾病 (PD)。对#2R 淋巴结进行支气管超声引导的经支气管针吸。苏木精和伊红 (HE) 染色显示鳞状细胞癌形态，与原发性肺肿瘤相同。免疫染色显示鳞状细胞癌特征（p40和CK 14阳性）和TTF-1、A和CEA弱阳性，提示鳞状细胞癌具有一些腺癌特征。再活检标本或液体活检中均未发现。

四线治疗失败后肿瘤变大，血清水平升至10.5 ng/mL，而CEA水平保持在正常范围内。液体活检对该突变呈阳性。因此，特雷莎/奥希替尼被选为五线治疗。奥希替尼是有效的，并且在三个月内，肿瘤大小显着缩小。 维持 PR 7 个月，之后血清 CEA 水平上升至 20.1 ng/mL，而水平在正常范围内。原发性肿瘤已经长大，表明 PD，并且患者也出现了该综合征。六线化疗无效，血清CEA水平居高不下。奥希替尼被恢复到七线治疗，因为细胞毒化疗显示了血液学毒性，并且这种再挑战又有效了两个月，肺部肿瘤缩小了。细胞毒化疗八线治疗无效，患者在初步诊断后三年死亡。

一例具有继发性突变的 EGFR 突变鳞状细胞癌对 7 个月的特蕾莎/奥希替尼 5 线治疗和 2 个月的再次挑战显示出良好的反应。奥希替尼可能是治疗 EGFR 突变肺鳞状细胞癌患者的合理选择。

据报道，EGFR-TKI 在 EGFR 突变肺鳞状细胞癌中的效果不如在腺癌中。先前的一项研究表明，249 名鳞状细胞癌患者中有 33 名（13.3%）有 EGFR 突变。其中20人接受EGFR-TKI治疗（厄洛替尼或吉非替尼），缓解率为25.0% [95%置信区间（CI），8.7-49.1 %]。无进展生存期 (PFS) 为 1.4 个月，总生存期 (OS) 为 14.6 个月。对接受吉非替尼治疗的 EGFR 突变非腺癌非小细胞肺癌 () 患者的汇总分析报告显示，缓解率为 27%，疾病控制率为 67-70%，中位 PFS 3.0 个月。总体效果明显低于EGFR突变腺癌患者，但优于EGFR野生型鳞状细胞癌患者。因此，日本指南推荐晚期 EGFR 突变肺鳞状细胞癌的 EGFR-TKI 分级为“2D”，腺癌分级为“1A”。最近一项包括 1709 名腺癌和 77 名非腺癌患者的 EGFR 突变阳性状态的研究调查了厄洛替尼和吉非替尼在这些患者中的疗效。接受 EGFR-TKI 治疗的患者的中位 OS 明显长于未接受治疗的患者。对 EGFR-TKI 有反应的人和没有反应的人在临床特征上没有显着差异。EGFR-TKI 用于晚期 EGFR 突变肺鳞状细胞癌和“1A”用于腺癌。最近一项包括 1709 名腺癌和 77 名非腺癌患者的 EGFR 突变阳性状态的研究调查了厄洛替尼和吉非替尼在这些患者中的疗效。接受 EGFR-TKI 治疗的患者的中位 OS 明显长于未接受治疗的患者。对 EGFR-TKI 有反应的人和没有反应的人在临床特征上没有显着差异。EGFR-TKI 用于晚期 EGFR 突变肺鳞状细胞癌和“1A”用于腺癌。最近一项包括 1709 名腺癌和 77 名非腺癌患者的 EGFR 突变阳性状态的研究调查了厄洛替尼和吉非替尼在这些患者中的疗效。接受 EGFR-TKI 治疗的患者的中位 OS 明显长于未接受治疗的患者。对 EGFR-TKI 有反应的人和没有反应的人在临床特征上没有显着差异。

然而，新的 EGFR-TKI / 的疗效仍不清楚。在调查奥希替尼治疗肺癌疗效的 AURA 试验中，鳞状细胞癌占病例的比例不到 1%。因此，没有关于此类病例临床反应的数据。据我们所知，关于使用奥希替尼治疗原发性肺鳞状细胞癌的出版物仅限于病例报告 (5-7)。在其中两个病例中，以及我们目前的病例中，一旦其他 EGFR 失败后- TKI 转为阳性，/ 有效 最近， 被批准作为 EGFR 突变 的一线治疗药物 作为 EGFR 突变肺鳞状细胞癌的一线治疗效果也仅在两个报道案例。

很少有报道记录特瑞莎/奥希替尼在其他 EGFR-TKI 失败继发突变阳性鳞状细胞癌转化的肺腺癌中的疗效。4例接受特瑞沙/奥希替尼治疗，均显示出临床疗效。EGFR-TKI 疗法可以将肿瘤组织学从腺癌转变为小细胞或鳞状细胞表型。我们的病例在原发性肺肿瘤和淋巴结的 HE 染色中有鳞状细胞形态，在课程后期进行了活检。然而，除了最初的鳞状细胞癌特征外，免疫染色状态也改变为包括腺癌的一些特征。这可能是由于鳞状细胞癌在治疗过程中获得了腺癌特征。或者，肿瘤最初可能是腺鳞癌，而活检标本（初诊时和再活检时）仅从鳞状细胞形态的比例中获得。他们指出，无论组织学如何，EGFR-TKI 对携带 EGFR 突变的非腺癌患者的敏感性可能取决于整个肿瘤中 EGFR 突变的腺癌成分的比例。治疗期间肿瘤特征的变化可能会影响 EGFR-TKI 在某些鳞状细胞癌病例中的作用。此外，在我们的案例中，阳性突变状态可能是 / 显着影响的原因。EGFR-TKI 对携带 EGFR 突变的非腺癌患者的敏感性可能取决于整个肿瘤中 EGFR 突变的腺癌成分的比例。治疗期间肿瘤特征的变化可能会影响 EGFR-TKI 在某些鳞状细胞癌病例中的作用。此外，在我们的案例中，阳性突变状态可能是 / 显着影响的原因。EGFR-TKI 对携带 EGFR 突变的非腺癌患者的敏感性可能取决于整个肿瘤中 EGFR 突变的腺癌成分的比例。治疗期间肿瘤特征的变化可能会影响 EGFR-TKI 在某些鳞状细胞癌病例中的作用。此外，在我们的案例中，阳性突变状态可能是 / 显着影响的原因。

鳞状细胞癌很难诊断，因为支气管镜活检只允许少量标本。在非手术标本中，即使病理报告提示鳞状细胞癌，也可能存在腺癌或腺鳞癌。由于从不吸烟者中发现 EGFR 突变比在以前吸烟者中更频繁，因此在从不吸烟者中检测 EGFR 可能很重要。当前的 ESMO 指南还建议在当前不吸烟者或轻度吸烟者中检测 EGFR 突变。

没有已知的因素导致 EGFR 突变肺鳞状细胞癌患者对 EGFR-TKI 反应良好。然而，在之前的研究中，一些对吉非替尼或厄洛替尼有反应的患者从不吸烟，CEA 水平较高，或 TTF-1 免疫染色阳性。非吸烟史是表明 EGFR-TKI 对腺癌有效的一个因素，因此这是可以理解的。高 CEA 水平和阳性 TTF-1 染色表明腺癌特征。具有这些特征的 EGFR 突变患者可能会受益于 /，即使形态是鳞状细胞癌。因此，奥希替尼可能是这些病例的有希望的治疗选择。

介入化疗后重复使用 EGFR-TKI 是一种治疗选择，据报道在某些情况下是有效的。据说介入化疗可以根除导致对 EGFR-TKI 临床耐药的癌细胞克隆，再生 EGFR-TKI 敏感细胞，从而使肿瘤对 EGFR-TKI 重新敏感。用相同的 EGFR-TKI 再次挑战已经显示出疗效，例如，在初始失败后，吉非替尼的临床获益为 52.5%。此外，第二代EGFR-TKIs阿法替尼和厄洛替尼或吉非替尼也有报道在细胞毒化疗失败后有效，缓解率为11.6%，中度Bit PFS为3. 9个月。然而，关于重新挑战奥希替尼的出版物仍然仅限于病例报告。

我们的病例对干预化疗后重新给予特瑞莎/奥希替尼敏感，尽管疗效仅显示两个月（与七个月的初始效果相比）。/ 也可能是 EGFR 突变肺癌患者的一种有希望的治疗选择，尤其是在选择很少的晚期治疗中。还在等待有关其重新挑战的数据。

综上所述

推荐对很少或没有吸烟史的肺鳞状细胞癌患者进行 EGFR 检测。/ 可能是 EGFR 突变肺鳞状细胞癌患者的合理治疗选择。在奥希替尼显示出疗效的情况下，介入化疗后再次给药也可能是一种可行的治疗选择。微信扫描下方二维码了解更多：