赛沃替尼治疗MET扩增的肺癌脑转移病例分享~~

时间：2022.03.28作者： 浏览次数：347

*仅供医学专业阅读参考

治疗MET扩增型肺癌脑转移病例分享~

该病例最初被诊断为EGFR突变阳性晚期肺腺癌。经吉非替尼一线治疗、奥希替尼二线治疗、奥希替尼+克唑替尼三线治疗后，患者出现脑转移，并进行基因检测。结果显示突变和c-MET扩增。奥希替尼和萨瓦替尼四线治疗后，脑转移灶缩小。本案例由广西医科大学第一附属医院于谦教授提供，卜清教授点评。

案例审查

女，48岁。

主诉：2018年2月8日，因“反复胸痛1周”就诊于广西医科大学第一附属医院肿瘤科。

现病史：胸痛于2018年2月上旬出现，无明显诱因，位于胸骨右侧，为持续性疼痛，与活动无关，休息不能缓解，无咳嗽、咯血等不适。

过去的历史，个人历史，家族历史：没什么特别的。

体格检查：PS评分1分，胸骨有压痛，无特殊体格检查。

胸部CT：右下叶前基底段周围肺癌，转移至右肺门和纵隔淋巴结，转移至胸骨和Th4、11椎体骨。

增强型 MRI：左小脑半球内侧缘脑软化。

PET/CT：右下叶前基底段周围型肺癌，全身多处骨转移。

肺活检病理：（右下叶基底段）腺癌，CK7（+），TTF1（+），（+），P40（-），Ki67（+约20%）。

组织基因检测：EGFR（+）、ROS1（-）、ALK（-）。

诊断结果：右下肺腺癌IV期，EGFR（+），ROS1（-），ALK（-），以及右肺门、纵隔淋巴结转移，全身多处骨转移。

图 1：治疗前后的 MRI 结果

该患者因胸痛被诊断为EGFR突变的晚期肺腺癌。第一代EGFR-TKI吉非替尼一线治疗后，原发肿瘤缩小。但一年多后，患者出现头晕头痛，MRI检查疑似脑转移，转用第三代EGFR-TKI奥希替尼二线治疗，患者头晕头痛得到缓解。患者随后再次进展并出现右上腹隐痛。CT检查显示肺部病灶扩大和肝转移，基因检测显示EGFR突变和MET扩增，因此给予三线奥希替尼+克唑替尼治疗。治疗后，腹痛缓解。

患者随后出现头晕，视力模糊，MRI 显示脑转移。此外，脑脊液基因检测显示突变和 MET 扩增。因此，四线治疗方案调整为奥希替尼+萨瓦替尼。2个多月后的疗效评价显示，肺部病变与之前大致相同，但脑转移灶减少。

案例提供者

于谦教授：EGFR-TKI耐药后应进行基因检测指导精准治疗

我国约有一半的肺腺癌患者有EGFR突变。虽然EGFR-TKI的选择很多，但大部分患者都逃不过耐药性的“魔咒”。MET扩增是EGFR-TKI治疗后的耐药机制之一。第一、二代EGFR-TKI耐药发生率为5%-21%[1-2]，第三代EGFR-TKI耐药发生率为5%～21%。15%-30% [3-4]。

MET扩增包括定点扩增和多倍体。FISH是检测组织MET扩增的金标准，可以检测多倍体和位点特异性扩增。基于FISH检测，MET扩增越高，MET-TKI治疗效果越好。MET GCN≥5或MET/CEP7≥2是目前FISH对耐药后MET扩增的常用定义[5-8]。

与 FISH 相比，组织 NGS 可以检测到大多数局部 MET 扩增，但可能会遗漏多倍体。但它可以同时检测MET突变和融合等其他突变，并且可以实现多基因共检测，因此在临床上应用更为广泛。MET 扩增的检测在 EGFR-TKI 耐药人群中特别有用，如果有足够的肿瘤组织标本可用，可以优先考虑 NGS。对于特殊患者人群，如EGFR-TKI耐药等耐药机制为阴性后，肿瘤细胞含量低，或NGS检测结果在临界值附近无法确定，建议使用FISH复检。血浆样本也可用于MET扩增的检测，但灵敏度低于组织检测，

数字PCR检测技术是一种潜在的MET扩增检测方法。无需对标准曲线进行绝对定量，使用方便，检测时间短，可使用血样，定量检测灵敏度0.001%，数据解读简单，无需复杂分析，具有多重优势。数字PCR与FISH检测的一致率为98.0%[10,11]。然而，检测技术仍在探索中。

本例治疗过程中，根据自身情况进行了多项基因检测，并根据检测结果调整治疗方案。脑脊液中检测到突变和MET扩增后，患者接受了奥希替尼+西沃替尼治疗，脑转移灶缩小，不仅证实了奥希替尼+西沃替尼联合治疗的疗效，同时也提示了MET扩增的重要性EGFR-TKI 耐药后的检测。

因此，如果肺癌患者在靶向治疗过程中出现耐药或疾病进展，应再次进行基因检测，明确耐药机制，指导后续治疗方案的选择，为患者带来最大利益。

专家评论

卜清教授：脑转移灶缩小，为MET扩增患者提供有效选择

MET扩增是EGFR-TKI耐药的重要机制之一。然而，以往此类患者的治疗选择有限，化疗或免疫治疗的效果并不理想。一项研究 [12] 表明，-/MET 扩增患者在第一代/第二代 EGFR-TKI 治疗后的中位无进展生存期（PFS）仅为 4.2 个月。此外，一项研究 [13] 评估了在 25 名接受的 EGFR-TKI 经验丰富的患者中的疗效，并显示在包括 MET 扩增患者的队列中，单药治疗的 Bit PFS 仅为 1.5 个月，收益有限。因此，EGFR-TKI耐药后MET扩增的患者迫切需要新的治疗方法。

研究[13]探讨了奥希替尼+萨瓦替尼双靶点治疗对EGFR-TKI耐药后MET扩增的疗效。该研究的队列 B 包括既往接受过第三代 EGFR-TKI 治疗（B1，n=69），未接受第三代 EGFR-TKI 治疗且为阴性（B2，n=5< @1）和未接受第三代 EGFR-TKI 治疗）分别。TKI 治疗和阳性（B3，n=18）患者；D 队列包括第三代 EGFR-TKI 初治和阴性患者（n=42），患者接受每日一次口服 Oxis）替尼和萨瓦替尼的联合治疗。

结果显示，B1、B2 和 B3 部分的中位 PFS 分别为 5.5 个月、9.1 个月和 11.1 个月，中位缓解持续时间 (DoR) 分别为 9.5 个月、10.7 个月和 11.0 个月；D 部分中位 PFS 为 9.0 个月，中位 DoR 为 9.7 个月。值得注意的是，B 组和 D 组基线时发生脑转移的患者分别占 48% 和 29%。本研究结果表明，无论状态如何， + 对 MET 扩增具有良好且持久的抗肿瘤活性。

此外，II期研究的初步疗效分析[14]显示，对于奥希替尼一线治疗耐药后出现疾病进展和MET扩增的患者，塞沃替尼+奥希替尼方案治疗的客观缓解率（ORR）为41% （所有确认的部分反应），并且所有确认部分反应的患者截至数据截止日期仍在接受治疗。

本例有脑转移，基因检测结果为突变和MET扩增。用和治疗后，脑转移灶缩小。可见，斯沃替尼和奥希替尼的双靶点治疗方案在MET扩增的脑转移患者中具有显着的疗效获益。西沃替尼是第一个也是目前唯一一个在中国获批上市的高选择性MET抑制剂。期待更多关于其在MET扩增中的应用研究的公布，让更多患者受益！

关于审稿人

卜庆导演

广西医科大学第一附属医院肿瘤科主任医师，医学博士

华南癌症临床研究会肺癌专业委员会委员

广西临床肿瘤学会肺癌专业委员会主任委员

广西临床肿瘤学会副秘书长

广西抗癌协会青年委员会副主任

广西抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

广西医学会肿瘤MDT专委会副主任委员

广西肿瘤生物治疗专业委员会常务委员