脑毛细血管内皮细胞治疗流程脑胶质瘤-已上市重点药物介绍

一个极其难以逾越的障碍~BBB

大量治疗中枢神经系统疾病的新药，往往因为不能穿过血脑屏障（-，BBB）而在临床试验中失败。因此，如何克服血脑屏障，提高肿瘤组织中抗肿瘤药物的浓度，对于提高胶质瘤患者的疗效非常重要。

BBB 的生理保护功能使得作用于中枢神经系统的药物进入大脑成为一个主要问题。脑毛细血管内皮细胞通过紧密连接蛋白相互连接，形成只有有限开窗和胞饮泡的物理屏障，允许分子量小于抗体-药物复合物的亲脂性药物通过。BBB上的多种转运蛋白也是抑制药物入脑的主要因素，这也是常用的抗肿瘤药物帕唑帕尼、紫杉醇和阿霉素对胶质瘤疗效不佳的主要原因。研究发现，胶质瘤患者的血脑屏障由于病理因素存在一定程度的损伤，但脑胶质瘤肿瘤区仍有完整的血脑屏障，可以阻止药物的活性成分向肿瘤细胞分布。因此，血脑屏障会显着影响治疗药物的输送，从而限制疗效。

图 3：胶质瘤中 BBB 防御的示例

药物治疗～以化疗为主要手段

对于高级别胶质瘤，由于其快速生长和复发，积极有效的个体化化疗将更有价值。其他药物治疗方法包括分子靶向治疗、生物免疫治疗等，更多的还处于临床试验阶段。

其中，高级别胶质瘤指南推荐的化疗药物有替莫唑胺、丙卡巴肼、洛莫司汀、长春新碱、卡莫司汀、伊立替康、依托泊苷、顺铂、卡铂、磷酰胺等；西汀、贝伐单抗、伊立替康、依托泊苷、环磷酰胺；等等。

图4：脑胶质瘤治疗流程

脑胶质瘤 - 上市重点药物介绍

NO1~替莫唑胺~胶质瘤里程碑药物

由默克公司开发的替莫唑胺于1999年获得美国FDA批准，近几年的年销售额在2亿美元左右。该品种为咪唑四嗪烷化剂，易进入血脑屏障，其在脑组织中的浓度可达血浓度的30%～40%。已广泛应用于中枢神经系统肿瘤，尤其是恶性胶质瘤的化疗，成为胶质瘤化疗进展的“里程碑”。替莫唑胺口服后吸收迅速，生物利用度接近100%。在生理pH条件下，替莫唑胺迅速转化为甲基三嗪，使肿瘤细胞DNA烷基化发挥其细胞毒作用。在给药途径方面，替莫唑胺也在多方向发展。替莫唑胺的经典给药方式是口服给药，目前正在开发各种给药途径的药物。

NO2~贝伐单抗

贝伐单抗由基因泰克公司研发，2004年获得美国FDA批准。它是一种重组单克隆IgG抗体，可特异性拮抗VEGF，从而减少血管生成，诱导血管正常化，抑制肿瘤生长；这是第一个被批准用于癌症患者的抗血管生成疗法。目前，该药获批适应症包括乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、胶质瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌和肾细胞癌；该产品近五年全球销售额近70亿美元/年。

胶质瘤管道药物储备

目前临床III/II/I期治疗胶质瘤的药物有110余种，主要处于临床II期和临床I期，约有10个品种进入临床III期。笔者认为，该药的Ⅲ期临床品种由新基（）与公司联合开发，值得关注。它是一种IDH抑制剂，该品种也在进行其他恶性肿瘤如胆管癌和软组织肉瘤的临床试验。

在中国，针对胶质瘤适应症的药物开发主要集中在临床I期。开发公司包括四川恒康、正大天晴、南京爱德诚、上海医学研究所、辰欣药业、阳光药业、先声药业。工业等；主要目标是，c-Met，PARP等。

表 1：胶质瘤临床 III 期药物

参考

并且在 中。.

和 octa- -R8 与 stem 。DOI: 10.1038/-017--7

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胶质瘤诊疗指南（2018年版）