肺癌患者脑部转移复发的原因是什么？！！？

文丨肿瘤内科

今天我们写一篇关于肺癌患者脑转移的文章，希望能尽可能全面地涵盖相关知识点。

本文针对肺癌EGFR基因突变的非小细胞肺腺癌患者，尤其是初诊时脑转移的患者。对于这些患者来说，最紧迫的问题之一是如何处理脑损伤。

下面我们将这个问题分为几个部分：

EGFR阳性肺癌脑转移的风险

亚洲非小细胞肺腺癌发生EGFR基因突变的概率约为50%，属于较高的患者群体。这群患者有很多靶向药物可供选择，算是倒霉。

但如果发现脑转移，患者的生存期往往很短，在选择靶向药物时可能需要格外谨慎。

从下图可以看出，EGFR突变患者中枢神经系统转移的风险非常高，大约44%的患者会出现中枢神经系统转移，包括脑转移和脑膜转移。一旦发生上述转移，患者的生存期往往很短。脑转移患者的中位总生存期为16-18个月，而脑膜转移患者的中位总生存期仅为4.5-11个月。

如果患者有 EGFR 基因突变，随着时间的推移，他们发生脑转移的风险可能会增加。

如下图所示，一年脑转移的概率为34.2%，三年后脑转移的风险高达46.7%，我们可以也看到，脑转移直接影响患者的生存。因此，患者在确定病情时应考虑脑转移问题和药物控制问题。

如果患者初期治疗效果好，后来又出现复发，那么脑部出现病灶复发的概率是多少？

这个概率真的不小。如下图右半部分的统计数据所示，与EGFR阴性患者相比，EGFR阳性肺癌患者发生脑转移和复发的风险要高得多。

既然EGFR患者的脑转移是一个严重的问题，我们应该如何正确选择靶向药物来控制脑转移呢？

我们往下看。

哪种药物进入大脑的能力最强？

对于EGFR基因突变阳性的肺癌患者，目前可用的靶向药物包括第一代靶向药物厄洛替尼（）、吉非替尼（）、埃克替尼（），第二代靶向药物包括阿法替尼和达克替尼；第三代靶向药物包括奥希替尼（）。

当然，如果这些药物口服，经过一定时间后，血液中的药物浓度会达到一定的值，可以控制脑外的病变，但是因为有血脑屏障，这些能力药物通过血脑屏障的方式不同。的。

如下图，很明显厄洛替尼（特罗凯）在第一代药物中的透脑能力比吉非替尼好，但是我们看下图左半部分，对比阿法替尼和埃克替尼的能力厄洛替尼进入大脑是最好的，但仍然不是特别好。厄洛替尼的Kpuu不超过0.3，但超过0.3，才认为药物能够更好地穿透血脑屏障。

接下来，我们看的是第三代药物奥希替尼，它可以很好地穿过血脑屏障。如下图所示，相比吉非替尼和阿法替尼，奥希替尼进入大脑的能力明显要高很多。而且奥希替尼的Kpuu为0.39，超过了0.3，因此可以认为奥希替尼具有更好的脑穿透能力。

如果我们看上图的右半部分，我们会注意到CO-1686进入大脑的能力也很差。许多患者会将这种药物作为第三代药物使用。这可能会提醒大家，如果患者出现中枢神经系统转移，必须谨慎使用CO-1686，更何况这个药物目前还没有上市。

关于药物通过血脑屏障的能力，这里就给大家介绍一下。让我们看一个研究，看看奥希替尼在实际临床应用中控制脑转移的能力。

肺癌脑转移瘤一线使用奥希替尼效果更好

这是一项3期临床研究，主要研究奥希替尼对易瑞沙或特罗凯在脑转移患者一线治疗中的疗效。药物。

556例肺癌患者随机分为两组，一组患者接受奥希替尼治疗，另一组患者接受标准EGFR-TKI（易瑞沙或特罗凯）。

大约 200 名患者进行了脑部扫描，其中 128 名有可测量或不可测量的中枢神经系统病变。其中 41 名患者有可测量的中枢神经系统病变，在这 41 名患者中，可以通过使用脑部扫描观察病变的缩小情况来评估药物对脑部病变的控制。

如上图所示，对于 128 例大脑可测或不可测患者，一线奥希替尼的 CNS 无进展生存期 PFS 显着优于标准 EGFR-TKI 患者，其中位 PFS 为 13. 9 个月，尚未达到奥希替尼的中位 CNS PFS。一线奥希替尼的客观缓解率为66%，标准EGFR-TKI的客观缓解率为43%，比奥希替尼高出20%。

如果我们进一步缩小范围，只观察 41 名具有可测量 CNS 病变的患者，奥希替尼的反应率为 91%，标准 EGFR-TKI 的反应率为 68%。与标准 EGFR-TKI 治疗相比，使用奥希替尼的患者发生脑损伤进展的风险更低。

让我们再看一遍上面的图片。一线使用奥希替尼后，5例中枢神经系统病变完全消失，达到完全缓解，为红色条形图。与使用标准 EGFR-TKI 的患者相比，没有患者的中枢神经系统完全缓解。因此，对于有中枢神经系统转移的患者，一线奥希替尼的获益是显而易见的。

我们知道，如果患者有脑膜转移，可能会非常棘手，而这项研究仅包括少数患者。他们分别在一线使用奥希替尼或标准 EGFR-TKI。让我们看看上面的表格。脑膜转移患者中，4例患者完全缓解，即病灶完全消失。这四名患者均接受了奥希替尼治疗。因此，如果是更危险的脑膜转移，与其他靶向药物相比，对患者使用奥希替尼更有利于控制病情。

奥希替尼预防脑转移

奥希替尼不仅对脑转移患者有很好的疗效，即脑转移可以用奥希替尼治疗。对于没有脑转移的患者，一线奥希替尼的好处是预防脑转移。

以上是奥希替尼和标准疗法（吉非替尼或厄洛替尼）一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌的研究数据。治疗 6 个月时，奥希替尼组 CNS 进展的风险为 5%，标准治疗组为 18%。12个月时，两组CNS进展风险分别为8%和24%，相差3倍。因此，与标准治疗相比，奥希替尼一线治疗EGFR阳性肺癌患者不仅具有良好的中枢神经系统疗效，同时降低了患者中枢神经系统进展的风险。

预防生产

临床研究发现，在EGFR突变阳性的非小细胞肺癌一线使用不同药物时，对应的耐药基因突变不同。如下所示：

如果患者在一线使用标准靶向药物，如易瑞沙或特罗凯，二线使用特瑞沙时主要的耐药基因突变将是继发耐药突变和MET扩增。等待。如果患者对一线使用特瑞莎耐药，则对应的耐药突变是或MET基因扩增，但没有突变。也就是说，特蕾莎的一线治疗是预防性的。这样一来，与二线使用特瑞莎相比，有//艰难的突变，如果是突变，可以使用第一代靶向药物，未来还有相应的治疗措施。

奥希替尼控制的脑损伤示例

下图是一个典型案例。图 A 是 2013 年 8 月患者的脑部 MRI。白色箭头表示脑转移。图 B 显示服用奥希替尼两个月后的脑部 MRI，显示脑转移灶完全消失。

结论：

我们梳理了EGFR阳性肺癌的中枢神经系统转移，总结了中枢神经系统转移的概率。此外，对比了目前上市的靶向药物的脑穿透能力。最后跟大家分享一下奥希替尼治疗EGFR阳性突变但有脑转移患者的一线研究。对照组患者接受易瑞沙或特罗凯治疗。

该研究的数据表明，在初诊时直接使用奥希替尼治疗脑转移的肺癌患者可能会带来更好的生存获益，尤其是脑膜转移患者。

与其他靶向药物相比，奥希替尼具有更好的入脑能力，不仅可以对脑部病变有更好的治疗效果，而且可以防止脑转移和突变的产生，可以为患者带来更好的生活质量。

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参考文章：

T 等人，CNS 与 EGFR-非细胞肺，J Clin。2018 年 8 月 28 日：。