第四代EGFR药物对奥希替尼耐药的新希望，你知道吗？

作为EGFR治疗的最后一道防线，一旦第三代药物奥希替尼出现耐药性，肺癌患者对新药的期待将更加迫切。

在最近结束的年会上，展示了针对奥希替尼耐药的第四代EGFR抑制剂。激活突变（/）取得了良好的疗效。在上述三种突变类型的小鼠中，使用后可以明显观察到肿瘤体积的缩小。

虽然本次公布的数据仍是临床前研究，但我们也看到了第四代EGFR药物解决奥希替尼耐药的新希望。

除了上述药物，科培君去年对国内的第四代EGFR抑制剂（）做了一个简单的普及，这里给大家总结一下，盘点一下已经出现的第四代EGFR靶向药物远的。

1、

在服用第三代 EGFR 靶向奥希替尼 () 的患者人群中，20%-40% 的患者会出现两个三重突变，即 , , 或 , 和三重突变。二次突变是奥希替尼耐药的主要原因，出现几率为 21%。

2019年AACR大会上公开展示的国产新药，不仅可以克服三代抑制剂耐药导致的两种常见三重突变，还可以抑制以往二代靶向药物导致的EGFR野生突变和突变。

2、U3-1402

在 57%-67% 的 EGFR 突变患者中发现了不同水平的 HER3 表达。U3-1402是一种靶向HER3的“抗体偶联药物”（ADC）。这种药物的神奇之处在于，将常规化疗药物分子附着在靶向药物上，使抗体准确锚定在癌细胞上的同时，实现了化疗药物的“精准打击”。

2019年WCLC大会上公布的最新数据显示，26例疗效可评价的患者中，6例患者确认部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为23%，22例患者观察到肿瘤缩小。半数患者肿瘤缩小25.7%，最有效患者肿瘤缩小82.6%！

截至2019年5月3日，共有17名患者仍在接受治疗。而且，无论是CDK4还是HER2，U3-1402都能在各种耐药机制下实现有效的“逆转”。

3、JNJ-372

c-MET的扩增是导致第三代EGFR靶向药物耐药的主要原因。只要阻断EGFR-cMET信号通路，阻止EGFR-cMet配体的结合，就可以达到抑制癌细胞生长的目的。因此，科学家们开发了一种名为 JNJ-372 的药物，它不仅可以阻断 MET 信号通路，还可以对突变和（外显子插入）突变起作用。

JNI-372 第一阶段研究的数据在 2019 年 ACSO 会议上报告。截至2019年1月17日，共纳入116例非小细胞肺癌患者，其中88例具有可评价的有效数据。这88例患者中，8例为外显子20插入突变患者，10例为既往接受过第三代EGFR靶向药物治疗后出现进展的患者。这些耐药患者中的大多数发生了突变或 c-MET 扩增。

研究结果表明，JNJ-372不仅对第20外显子的插入有30%的有效率，而且对第三代EGFR靶向药物耐药后发生突变或c-MET扩增的患者的病情也能得到有效控制。JNJ-372 最常见的不良反应是输液相关反应和皮疹，但它们都是可控的。

新药的不断涌现对于肺癌患者来说无疑是个好消息，但一种药物从研发到上市还有很长的路要走。应该如何解决？

八种耐药治疗方法，奥希替尼耐药后不是没有药！

从已知的研究中，我们可以看出奥希替尼耐药的机制：包括主要突变、C-MET扩增、HER2扩增等旁路突变、组织学转化。

针对不同的耐药机制，临床治疗中会有不同的治疗方法。

1、联合靶向治疗：第三代靶向药物联合其他突变基因抑制剂

奥希替尼一线治疗耐药主要基于单突变和MET扩增。不发生突变，耐药机制简单。因此，后续治疗可以用第一代或第二代 TKI 抑制剂替代或与 MET 抑制剂联合使用。代理人。

但奥希替尼二线治疗后，突变通常同时发生，后续治疗相对复杂：

大量文献报道，在无EGFR突变的难治性非小细胞肺癌中，存在其他酪氨酸激酶受体基因（如c-MET、HER2、FGFR等）突变或扩增、旁路EGFR下游信号通路的激活导致EGFR靶向药物耐药，因此第三代靶向药物可以与新产生的突变基因抑制剂联合使用，产生新的治疗方法。

如MET抑制剂卡马替尼、萨沃替尼；BRAF抑制剂达拉非尼；RET抑制剂；HER2抑制剂阿法替尼，研究表明，阿法替尼治疗HER2阳性反应率高达50%。

联合疗法用于克服相关突变基因介导的耐药性，可能成为逆转靶向药物耐药性的新策略。因此，也提醒患者，在第三代靶向药物耐药后进行基因检测，确定耐药机制。然后制定适当的用药策略。

2、联合单克隆抗体：奥希替尼联合

会上公布了奥希替尼联合（单克隆抗体）治疗EGFR靶向耐药患者的研究结果。

在对第三代靶向药物耐药后出现进展的患者中，奥希替尼联合的发生率和共突变率可达50%，PFS（无进展生存期）为6.4个月，在阳性人群，有效率也为40%。对插入突变也有疗效。

3、联合抗血管生成药物贝伐单抗：“A+T”方案

过去，许多研究将第一代EGFR靶向药物联合抗血管生成药物贝伐单抗用于一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌，称为“A+T”方案，已由两名日本患者评估。临床试验（研究和研究）证实。

2019年4月发表在《》杂志上的一篇文章公布了一项III期随机对照临床试验结果：厄洛替尼联合贝伐单抗显着延长了患者的中位PFS（无进展生存期），单独厄洛替尼的耐药时间约为13个月，与贝伐单抗联合使用后，患者可以多服用 3-4 个月。

2019年ASCO大会上发布的奥希替尼联合贝伐单抗的研究也证实，该方案可以延长晚期EGFR突变患者的无进展生存期（PFS）。

4、安罗替尼单药或联合治疗

2018年公布的临床试验数据显示，与安慰剂相比，安罗替尼可使晚期非小细胞肺癌两次化疗后的中位总生存期延长3.3个月，中位无进展生存期为4个月更长。

基于该试验，安罗替尼被国家药品监督管理局批准为治疗晚期非小细胞肺癌的三线药物。

在2020年ASCO年会上，公布了安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者的研究数据。结果显示，患者的客观缓解率和疾病控制率分别为70%和9%。6.7%，显示出令人鼓舞的疗效和可控的安全性。

5、小细胞转化及耐药后的再化疗

有研究人员发现奥希替尼治疗后IV期肺腺癌患者发生突变的小细胞组织学转化，即非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌，转化后的小细胞肺癌是一样的作为第一代。靶向药物仍保留原有的EGFR突变。

因此，对于小细胞肺癌转化引起的奥希替尼耐药患者，化疗仍是一种选择。

2009年发表的一项研究报告了奥希替尼耐药后中国肺癌患者的治疗现状。研究表明，奥希替尼耐药后接受化疗的患者总生存期（OS）优于未接受化疗的患者。) 更长。化疗仍然是局部转移患者不可错过的治疗方法。

6、免疫疗法

免疫疗法是晚期非小细胞肺癌治疗的又一突破。然而，在临床实践中，不推荐 PD-1/PD-L1 用于 EGFR 突变的患者，因为在驱动基因阳性的人群中使用免疫药物的益处较低。

在进行免疫治疗前，建议可以提前做一次PDL-1表达检测，根据表达水平选择是否使用免疫治疗，如果是，使用哪种药物，使用哪种方案（免疫单药或免疫联合）药品） ）。这些都需要仔细考虑。

免疫治疗的疗效与患者的体力状态有关。越早使用，受益时间越快，生存时间越长。

7、第四代EGFR靶向药物

在上述“第四代”靶向药物中，国产创新药已进入I期临床试验，有望成为破解耐药突变的第四代国产EGFR靶向抑制剂。

8、其他治疗策略

是第二代 ALK 靶向药物，是 EGFR 和 ALK 的双靶点药物。除了有效抑制ALK基因突变外，其与西妥昔单抗联用有望克服奥希替尼的耐药性。

耐药性的出现是成功治疗EGFR突变患者的主要障碍。因此，靶向药物治疗后出现耐药的患者需要重新活检或其他检查，这对于阐明耐药机制尤为重要。此外，寻找更多潜在靶点仍是亟待解决的问题，期待更多的临床治疗研究。为加快肺癌精准医疗步伐提供证据。返回搜狐，查看更多