复旦大学附属华山医院神经内科在脑肿瘤（原发或转移）的治疗

前言：我在之前的公众号文章中已经介绍了脱髓鞘病变——;，需要与放射性脑损伤区分开来。我还在门诊遇到了几位放疗相关白质病变的患者。近期收治了2例额叶胶质瘤术后及放化疗后出现大白质病灶的患者。磁共振成像显示，两名患者都有脑部病变。梗塞病变，1例患者因多发梗塞，尤其是胼胝体梗塞而出现肢体无力。经过抗血小板和神经保护治疗后，肌力明显改善。另一名患者在对侧基底节区出现小梗死。区域白质病变被认为是放射性脑损伤。记得两年前一位鼻咽癌放疗后单侧肢体无力的患者。当时他还看到脑干上有一个很小的DWI高信号。经活血和神经保护局部治疗后，患者症状有所好转。所以特地回顾了解了放射性脑损伤，分享给大家：复旦大学附属华山医院神经内科赵桂贤

除了手术和化疗之外，立体定向放射治疗 (SRT) 和全脑放射治疗 (WBRT) 在脑肿瘤（原发性或转移性）的治疗中发挥着越来越重要的作用。在过去的十年中，立体定向放射治疗已成为数量有限且预后良好的脑转移瘤（立体定向放射治疗采用局部大剂量放射线可以治疗难以操作的部位和多处病灶，具有微创和较低的优势）神经认知能力下降的副作用发生率。然而，在立体定向放射治疗后，可能会发生放射诱发的脑损伤。临床报道放射诱发的脑损伤的发生率约为 10%，无论之前是否进行了手术切除，

立体定向放射治疗 SRT 后，放射诱发脑损伤的累积发生率随时间增加。主要相关因素包括脑肿瘤大小、再次照射和较高的总放射治疗剂量，其他因素如脑肿瘤位置和深度、放射参数（高单次放射剂量、正常脑实质照射量（一般指）。照射量≥12Gy脑），同时使用全身治疗（如免疫检查点抑制剂）等分次治疗（即增加放疗的分次数），或根据脑肿瘤体积使用公式计算出个体立体定向放射治疗的最佳剂量可减少或避免脑放射脑损伤的发生。

放射性脑损伤的阶段和临床特征

根据各种症状的发生时间，放射性脑损伤可分为三个阶段：急性期、早期延迟反应期（-late ）和晚期延迟反应期（late-late ）。

1.急性期：发生在放疗开始后数天或数周，表现为精神状态和意识的改变，包括头痛、恶心、呕吐、颅内高压和意识障碍。一般认为是可逆的。

2.早后期：发生在放疗后1～6个月，可出现一过性脱髓鞘。患者可出现兴奋性增加、食欲不振、头晕、嗜睡、学习记忆力下降、易怒乏力等症状，甚至与肿瘤相关的症状和体征加重。大多数上述症状和体征是可以恢复的。

3.Late Late ：这个时期是不可逆转的伤害。放疗后6个月至数年出现，对毛细血管内皮细胞和少突胶质细胞造成明显损伤；病变严重甚至致命，包括脑萎缩、白质脑病、坏死、内分泌功能障碍和认知能力下降。和痴呆。局部放射性坏死表现为运动、感觉、语言、接受能力改变、癫痫和颅内压增高。弥漫性白质损伤的范围从轻度倦怠到记忆力减退、性格改变、共济失调，最终导致痴呆或死亡。

为简单起见，请看下表：

放射性脑损伤的病理生理学

辐射诱发的脑损伤的病理生理学仍然难以捉摸，并且已经提出了一些假设。机制包括血管损伤、免疫介导机制和对脑组织的直接辐射损伤。血管损伤的特点是通透性增加和血脑屏障 (BBB) 破坏。高剂量局灶放射治疗通过酸性鞘磷脂酶依赖性细胞凋亡诱导内皮细胞缺乏导致血管源性水肿和缺血。组织缺血和血管源性水肿可引起缺氧，导致产生活性氧自由基，影响许多细胞功能，导致缺氧诱导因子（HIF-1α）增加（2019年诺贝尔生物医学奖-）。HIF-1α 随后增加星形胶质细胞和内皮细胞分泌的血管内皮生长因子 (VEGF)。手术标本的免疫组织化学检测显示受辐射损伤的脑组织中活性星形胶质细胞中 VEGF 水平升高。血管内皮生长因子增加的血管通透性加剧了脑水肿。表明VEGF在放射性脑损伤及其发生发展过程中起关键作用，抑制VEGF可降低血管通透性，减轻脑水肿。

坏死周围的免疫系统和炎症反应也与辐射引起的脑损伤的发展有关。免疫细胞的局部浸润加剧了辐射引起的脑损伤。研究发现，在人体受辐射损伤的脑样本中，星形胶质细胞表达的趋化因子可能会吸引表达、免疫细胞向周围坏死区域，进而重新加剧局部缺氧。免疫检查点抑制剂（2018 年诺贝尔生物医学奖）具有免疫刺激作用，它们可能会加剧先前存在的炎症反应，导致辐射诱发的脑损伤。

辐射直接损害脑组织。辐射引起的脑组织损伤主要是神经胶质细胞，可导致白质髓鞘形成障碍、髓鞘松动、反应性神经胶质增生，甚至出现凝固性坏死和白质空洞。形式。

上述机制并非相互独立，而是多因素共同作用。

延迟性放射性脑损伤是一种不可逆的变化，通常会导致严重的后果。放射性脑坏死是放射性脑损伤中最严重的一种。因此，早期诊断和治疗可以避免放射性脑损伤的严重后果。

放射性脑损伤的诊断

放射性脑损伤的诊断极具挑战性，常规成像通常难以区分放射性脑损伤和脑肿瘤复发。

影像学改变（I 级，约 50%）应与有症状的放射性脑损伤（II-IV 级）区分开来。有症状的辐射诱发的脑损伤可能需要干预，而对放射学变化进行简单的定期随访就足够了。症状取决于病变在功能区的位置或间接引起神经损伤，局灶性神经体征和症状通常很明显并伴有脑水肿。

放射性脑损伤出现影像学表现的时间与放射治疗的剂量和贝伐单抗的早期使用有关。

在大多数情况下，MRI 显示与原始脑转移灶相邻的具有坏死和反应性脑水肿的对比增强肿块病变。“T1/T2 不匹配”（与 T1 对比增强的残留病灶相比，在 T2 序列上看到的更大的肿块病灶）可能易患辐射引起的脑损伤。动态灌注 PWI、DWI 和 MRS 可用于识别放射性脑损伤和局部复发。动态磁敏度对比增强灌注加权成像显示低灌注，这可能表明没有肿瘤复发，并且与辐射诱发的脑损伤有关。DWI 信号降低和 ADC 升高反映了肿瘤控制。MRS 上的低脂质峰或高胆碱与肌酸和高胆碱-N-乙酰天冬氨酸 (NAA) 比率表明肿瘤复发。PET-CT中的FDG是最常用的示踪剂，但 FET 特异性低，在放射性脑损伤和肿瘤的鉴别诊断中价值有限。总之，仅通过影像学诊断放射性脑损伤是极其困难的。

组织学确认是区分放射性脑损伤与局部复发的金标准。局部复发通常发生在放射性脑损伤之前。由于病变的异质性和多样性，放射性脑损伤与放射后残留的肿瘤细胞混合，无法确定其生存能力，这在标本检测中可能会被忽略，脑标本的组织病理学解释也可能面临挑战。

类固醇的使用可能有助于放射性脑损伤的鉴别诊断和治疗。

放射性脑损伤的治疗

放射性脑损伤通常可以在不使用干预措施的情况下进行保守治疗。在有症状的患者中，中等剂量的糖皮质激素可通过减少脑水肿而引起症状的快速改善，随后可逐渐减量皮质激素。VEGF 抑制剂或激光间质热消融疗法 (LITT) 也包括在辐射诱发的脑损伤的治疗中。

VEGF抑制剂的代表是贝伐单抗（商品名），它是一种重组人单克隆IgG1抗体，通过抑制人血管内皮生长因子的生物学活性起作用。贝伐单抗广泛用于治疗肿瘤复发和放射性脑损伤。局部复发和放射性脑损伤是相互关联的。贝伐单抗对辐射诱发的脑损伤和肿瘤有作用。治疗剂量存在差异。贝伐单抗停药后症状可能会恶化，尤其要注意放射性脑损伤的发展，即所谓的放射性脑损伤复发。

特别重要的是要强调使用免疫检查点抑制剂可能导致假性进展，这很难与辐射诱发的脑损伤或脑肿瘤本身的进展区分开来。

激光间质热消融疗法 (LITT) 是一种侵入性干预措施，通过立体定向引导的微创消融技术产生高热，从而导致组织凝固坏死、血管生成根除和细胞凋亡。MRI引导的激光间质热消融治疗的应用可以控制精确靶向并保留周围正常组织。这种技术的优点是可以在治疗前进行活检以确认放射性脑损伤的诊断。这个我自己没见过，就不多说了。

对于不能耐受上述治疗的患者，需要手术切除病灶，改善症状，同时可以做出明确的诊断。

其他辅助治疗包括药物治疗：自由基清除剂、脱水药物、神经保护剂和脑细胞活化剂、抗凝剂、血管扩张剂等。还有高压氧治疗。高压氧治疗可提高组织细胞内氧分压，提高血管内皮生长因子等生长因子的表达水平，降低血管通透性，刺激血管修复机制；它还可以减少放疗引起的周围肿瘤。正常组织坏死，尤其是急性放射性脑损伤患者。

一旦发生迟发性放射性脑损伤，多为不可逆损伤，临床治疗效果不佳。因此，临床应以预防为主，高度警惕本病的发生，严格掌握放疗指征，合理制定治疗方案和照射野。

文章的最后，不禁感叹，原来是像山一样交错，现在却分门别类了。我不敢写我不擅长的领域。多学科诊疗模式（简称MDT）是解决复杂疾病患者问题的一个很好的一站式解决方案。非常好的方式！

参考资料：略

致谢：特别感谢华山医院神经外科放射治疗组的王恩民教授和王欣教授的指正！