帕搏利珠单抗与贝伐单抗 2020年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》发布

7月18日，2020年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》正式发布。编写并推荐了一批新药新方案用于肝癌一线、二线或二线治疗，我国肝癌治疗新格局正在形成。

创新的免疫疗法备受关注。唯一一个新的一线免疫疗法，阿特珠单抗联合贝伐单抗，具有新的作用机制和I级专家推荐（1A类证据）最引人注目。是目前国内外唯一公认的晚期肝癌免疫治疗一线治疗方法。我国肝癌免疫治疗时代已经到来。

免疫疗法因其副作用小、治疗效果明显，正逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向，被誉为继手术、放疗、化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。肝癌免疫治疗如何度过黑暗，国内外最新进展如何，谁将成为后起之秀？《国际肝病》特此盘点，供读者学习参考。

循证 - 晚期肝癌免疫治疗的主要指南

1、NCCN 肝癌指南[1] (2020 V4.0）

晚期肝癌的全身治疗

(1）首选方案

◇阿特珠单抗+贝伐单抗（-Pugh A，循证医学1类）

(2）在特定条件下可用

（3）疾病进展时的可选治疗：

◇派姆单抗（仅-Pugh A，循证医学2B类）

图1.NCCN肝癌指南免疫治疗推荐

2、EMSO肝癌指南[2]（202更新0.6.19）

进行性肝癌治疗

+ 贝伐单抗（证据级别 I，推荐级别 A）

图 2.ESMO 肝癌免疫治疗建议指南

3、CSCO肝癌指南[3]（2020年版）

(1）晚期肝癌一线治疗

◇阿特珠单抗+贝伐单抗（1A类证据，I级推荐）

◇乐伐替尼+派姆单抗或纳武单抗（2B类证据，III级推荐）

◇以奥沙利铂为基础的全身化疗+卡瑞利珠单抗（2B类证据，III级推荐）

◇阿帕替尼+卡瑞利珠单抗（2B类证据，III级推荐）

(2）晚期肝癌的二线治疗

◇PD-1 mAb（、、，2A类证据，I级推荐）

◇既往使用过索拉非尼者，可考虑卡瑞利珠单抗+方案（2A类证据，II级推荐）

◇既往使用过以奥沙利铂为主的方案，可考虑卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（2A类证据，II级推荐）

◇纳武利尤单抗+易普利姆玛（2A类证据，III级推荐）

图3.CSCO肝癌指南免疫治疗建议

总结：国内外晚期肝癌的免疫治疗，目前唯一公认的一线治疗方案是阿特珠单抗+贝伐单抗。在中国，乐伐替尼+派姆单抗或纳武利尤单抗、以奥沙利铂为基础的全身化疗+卡瑞利珠单抗和阿帕替尼+卡瑞利珠单抗作为III级推荐的一线治疗方案。

二线治疗方面，国内治疗选择更为丰富。除了国外指南推荐的、、+外，还包括。单克隆抗体、 + 方案和 + 阿帕替尼。

肝癌免疫治疗之路——从黑暗到黎明

2017年开始，-040研究正式宣布肝癌进入免疫治疗时代。-040 研究设计为 I/II 期、多中心、开放标签、剂量递增和扩展试验。在二线纳武利尤单抗治疗的索拉非尼中，ORR 为 14%。根据该研究结果，纳武单抗于2017年9月获得FDA有条件批准用于晚期肝癌的二线治疗。

然而，在索拉非尼作为晚期肝癌一线治疗的进一步验证性 III-459 期研究中，主要终点 OS 未达到预定的统计阈值；免疫疗法是索拉非尼作为晚期肝癌一线治疗失败的金标准地位的第一个挑战。

在纳武单抗之后，也尝试了派姆单抗。-224研究是一项用于晚期肝癌二线治疗的单臂、开放标签、多中心临床试验。派姆单抗的 ORR 为 17%。根据该试验结果，2018年11月，美国FDA有条件批准派姆单抗用于晚期肝癌的二线治疗。

但同样在验证性III期研究-240中，派姆单抗二线治疗晚期肝癌未能达到预设的mOS和mPFS终点，宣告免疫单药挑战晚期肝癌再次失败。

随后的免疫疗法单药或联合疗法对晚期肝癌的二线治疗提出了挑战，但目前大部分研究处于I期或II期。这些包括：

◇乐伐替尼+派姆单抗Ib-524期研究和乐伐替尼+纳武单抗Ib-117期研究获得初步阳性结果。

◇卡瑞利珠单抗+阿帕替尼二线治疗晚期肝癌的I期临床试验，.8个月。

◇中国原研药卡瑞利珠单抗治疗晚期肝癌患者的前瞻性、随机、平行对照、国家多中心II期临床研究（），ORR为14.7%，但总体获益有限的; 我国CDE于2020年3月批准其用于晚期肝癌的二线治疗。

◇卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗靶向治疗和/或全身化疗失败或不能耐受的晚期肝癌的开放标签、多队列、多中心Ib/II期临床试验，ORR为1< @0.7%。

◇卡瑞利珠单抗+方案化疗一线治疗晚期肝癌的II期研究，ORR为26.5%。

◇II-040期研究中，纳武利尤单抗+易普利姆玛二线治疗晚期肝癌的ORR为35%。

150 终于助力免疫疗法打开晚期肝癌一线治疗的大门：

150研究[4]是一项多中心、开放标签、平行对照的阳性药物Ⅲ期临床试验，也是目前唯一成功的晚期肝癌免疫治疗验证期临床研究。

该研究纳入了501例既往未接受过全身治疗的晚期不可切除肝癌患者（包括中国亚组194例患者），他们以2：1的比例随机分配到阿特珠单抗+贝伐单抗组（T+A）和索拉非尼单药治疗组。

在 OS 和 PFS 的主要终点，“T+A”显着降低了 56% 的死亡风险（OS 分层 HR=0.44, 95% CI：0.25～0. 76） 和 40% 的疾病进展风险（PFS 分层 HR=0.60, 95% CI: 0.40～0.90）, “T +A “ORR 为 27%，在疗效指标上超过了“金标准”索拉非尼。

150已成为过去5年中晚期肝癌免疫治疗的里程碑式研究。

超越指南——谁是肝癌免疫治疗的下一个明星？

基于II期研究的初步阳性结果，以下III期研究值得我们关注[5]，它们很可能成为肝癌免疫治疗的下一个突破口：

LEAP-002研究：一项关于乐伐替尼+派姆单抗与乐伐替尼+安慰剂作为晚期肝癌患者一线治疗的安全性和有效性的III期临床试验。该研究预计于2022年5月完成。研究：+对比或索拉非尼一线治疗晚期肝癌的III期临床试验。该研究预计将于 2020 年 10 月完成。 -312 研究：卡博替尼联合阿特珠单抗对比索拉非尼或卡博替尼治疗未接受全身治疗的晚期肝癌的全球多中心、随机、开放标签 III 期临床试验，研究预计于 2021 年 12 月完成。研究：随机、对照、卡瑞利珠单抗联合方案对比安慰剂联合方案一线治疗晚期肝癌的全国多中心Ⅲ期临床试验。该研究预计将于 2021 年 12 月完成。 -394 研究：在最佳支持治疗的基础上，评估派姆单抗与安慰剂在晚期肝癌二线治疗中的疗效。人口来自亚太地区，其中80%的患者来自中国。该研究预计将于 2022 年完成，并于 1 月完成。人口来自亚太地区，其中80%的患者来自中国。该研究预计将于 2022 年完成，并于 1 月完成。人口来自亚太地区，其中80%的患者来自中国。该研究预计将于 2022 年完成，并于 1 月完成。

结语

我们估计，基于150研究的III期验证性临床试验结果，晚期肝癌一线免疫治疗中的阿特珠单抗+贝伐单抗（“T+A”）方案在过去3年不会动摇年。在本次CSCO指南更新中，“T+A”方案增加了1A类证据和I级推荐，成为唯一的一线免疫治疗方案，显示出其在中国人群中的适用性。

相信以“T+A”计划为代表的免疫治疗将带来肝癌治疗新格局，划时代的创新治疗理念将逐步普及。当然，我们也期待越来越多的免疫治疗方案在晚期肝癌中得到验证，让更多的肝癌患者受益。

参考资料：（上下滑动查看）

1. NCCN , 2020.6.19 V4.0.

2. : ESMO FOR , AND -UP。2020 年 6 月 19 日：新。

3. CSCO 原发性肝癌诊疗指南（2020 年版）。

4. S. Finn, Qin,,, 等。加在[J]中。N Engl J Med 2020；382:1894-1905.

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