胶质母细胞瘤的靶向治疗方法有哪些？如何治疗？

胶质瘤是起源于胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤之一。其中，胶质母细胞瘤（GBM）发病率最高，占所有胶质瘤的一半，年发病率约为3.20/100,000。GBM主要影响50岁以上的成年人，男性发病率高于女性。临床上，GBM 通常是危险而复杂的。这些肿瘤生长迅速并且具有高度侵袭性，通常涉及对生存至关重要的大脑部分。肿瘤细胞浸润正常脑组织，手术完全切除难度极大，术后易复发。组织学分析揭示了这些肿瘤的高度异质性和复杂性。

近50年来，GBM的治疗策略经历了一系列演变，从1960年代以单纯手术为主，到现在的术后放疗联合替莫唑胺（TMZ）同步辅助化疗（方案）作为GBM的新诊断。对患者进行标准治疗。尽管治疗策略取得了进展，但在过去 30 年中，新诊断的 GBM 患者的生存率改善并未取得突破。几乎所有的 GBM 患者在一线治疗后都会复发，复发时疾病状态通常会有显着的临床变化，包括神经症状和体征的进行性恶化，大多数复发性 GBM 患者的预期寿命不到 1 年。复发性 GBM 的治疗选择包括重复手术、放疗、和辅助全身治疗，包括细胞毒化疗、血管生成抑制剂和免疫治疗，但目前还没有针对复发性 GBM 的标准治疗。手术对复发性 GBM 患者的作用有限，仅用于局部复发的患者。临床数据证实化疗药物治疗复发性 GBM 的疗效有限。

靶向治疗是在分子水平上应用针对特定生物标志物设计的药物来靶向和杀死肿瘤细胞。这种治疗方式识别疾病特异性基因、基因谱或控制肿瘤生长的蛋白质的存在或不存在，以识别治疗的特定目标。在胶质瘤综合治疗过程中，分子靶向治疗是临床研究的重点。这些分子靶向通路主要参与肿瘤细胞生长、抗凋亡、促侵袭等重要生物学行为。通过研究确定与肿瘤进展相关的分子通路中的核心基因，然后设计相应的靶向抑制分子药物，是实现抗肿瘤的有效方法。目前，应用的分子通路主要包括：P13K/AKT/mTOR、RAS/MAPK、、Rb和去乙酰化。使用的分子靶向药物包括血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂（贝伐单抗）、酪氨酸激酶抑制剂、细胞表面受体抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂等。本文重点介绍贝伐单抗近年的临床治疗。

一、贝伐单抗靶向胶质瘤的机制

贝伐单抗是重组人源化免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，结合VEGF-A抑制其与VEGF受体-2（-2））的结合，进而抑制VEGF的生物学作用，包括影响血管通透性、增殖和内皮细胞迁移和存活，达到抑制肿瘤血管生成、生长和转移的作用。GBM在组织学上是一种有坏死的血管肿瘤，微血管增殖以血管生成为特征，血管生成是生长和预后不良的关键因素因此，抑制血管生成作为GBM重要的潜在治疗靶点逐渐引起了研究人员的关注。

研究发现，GBM患者脑脊液中VEGF水平显着高于低级别胶质瘤患者，GBM患者术后瘤床残腔VEGF水平也显着高于低级别胶质瘤患者。在间变性星形细胞瘤或健康对照中。体外研究表明，人类神经胶质瘤的生长可以被病毒介导的靶向内源性 VEGF 的反义方法抑制。贝伐单抗可以特异性结合 VEGF（主要是 VFGF-A），减弱或阻止 VEGF 与血管内皮细胞表面 VEGF-１、-2 的结合，阻断 VEGF 介导的下游效应。信号转导通路，抑制其生物活性，减少肿瘤血管生成，限制肿瘤生长。此外，VEGF诱导的肿瘤血管结构和功能异常，血管通透性增加，组织间压力增加，影响抗肿瘤药物到达肿瘤组织，导致放化疗疗效下降。贝伐单抗可以使肿瘤血管正常化，提高血管通透性，增加肿瘤组织中的有效药物浓度，发挥其抗肿瘤作用。国外大型机构开展的贝伐单抗治疗GBM的临床研究如下，为胶质瘤的综合治疗提供更多思路。导致放疗和化疗的疗效下降。贝伐单抗可以使肿瘤血管正常化，提高血管通透性，增加肿瘤组织中的有效药物浓度，发挥其抗肿瘤作用。国外大型机构开展的贝伐单抗治疗GBM的临床研究如下，为胶质瘤的综合治疗提供更多思路。导致放疗和化疗的疗效下降。贝伐单抗可以使肿瘤血管正常化，提高血管通透性，增加肿瘤组织中的有效药物浓度，发挥其抗肿瘤作用。国外大型机构开展的贝伐单抗治疗GBM的临床研究如下，为胶质瘤的综合治疗提供更多思路。

国外贝伐单抗临床试验进展

二、贝伐单抗治疗新诊断GBM的关键研究临床结果

一旦一线治疗后疾病进展，绝大多数GBM患者预后不良，相当比例（40%）的患者因无法生存接受二线治疗或不符合条件而未接受后续治疗用于二线治疗。因此，提高一线治疗的获益对于改善GBM患者的预后至关重要。几项相对早期的 II 期研究提供了支持含贝伐单抗方案一线治疗 GBM 的疗效的证据，随后的两项 III 期研究（和）进一步评估了贝伐单抗在 GBM 一线治疗中的应用。新诊断GBM患者一线治疗的临床益处。研究和研究都是前瞻性的，双盲的，安慰剂对照的随机临床研究，主要终点是 OS 和 PFS。在 PFS 结果方面，两项研究均显示在新诊断的 GBM 患者中，含贝伐单抗方案的 PFS 获益具有统计学意义或接近统计学意义：PFS 为 10.6 个月，安慰剂为 6.2月，HR0.64，P<0.001；贝伐单抗在研究中 安慰剂组 PFS 为 10.7 个月，安慰剂组为 7.3 个月（HR 0.79，P=0.007，预设显着性阈值 0.004）。两项研究均未显示贝伐单抗对新诊断 GBM 患者的 OS 显着改善。尽管从生存数据来看，

然而，该研究的纵向分析表明，贝伐单抗治疗改善了 GBM 患者的生活质量，从而突出了贝伐单抗治疗在延长新诊断 GBM 患者无疾病进展时间方面的价值。正如在研究的无病期评估的那样，在标准方案中添加贝伐单抗可延长新诊断的 GBM 患者稳定或改善的时间。基于整体健康状况量表分析发现，贝伐单抗治疗可显着提高无进展生存时间（P<0.001），延缓疾病进展时间（P= 0.@)。>0041）。该研究还发现，在标准方案中加入贝伐单抗可改善新诊断患者日常生活活动的功能独立性，PFS 期间体能状态持续时间（KPS）评分中位数≥70 贝伐单抗组为 9 个月，仅安慰剂组 6 个月。此外，在一线治疗中加入贝伐单抗可减少患者对糖皮质激素的需求。数据显示，无病患者在研究进展期间，贝伐单抗组中 66% 的基线时接受皮质类固醇治疗的患者停止了皮质类固醇治疗，安慰剂组为 47%；贝伐单抗组基线时未接受皮质类固醇治疗的患者开始皮质类固醇治疗的时间为 12.3 个月，显着长于 3. 安慰剂组 7 个月，P=0.0018。RTOG 0825 发现，与安慰剂组相比，贝伐单抗治疗在无进展治疗期间对患者的生活没有显着影响。

线性模型显示，与安慰剂组相比，贝伐单抗组的神经认知能力下降时间没有显着差异。在针对复发性 GBM 的研究和研究中也观察到了类似的结果。因此，综合来看，贝伐单抗对于初诊GBM患者的一线治疗具有一定的临床获益。贝伐单抗显着延长了从诊断到首次疾病进展的时间，GBM 疾病进展的延迟发生与患者临床获益的关键指标密切相关，例如 KPS 的稳定或改善。即在肿瘤复发前延长疾病控制时间，对于尽可能长时间保护GBM患者的生活质量，减轻家庭和社会护理负担至关重要。

三、贝伐单抗治疗复发性GBM的临床效果

2005年，首次报道了贝伐单抗治疗复发性GBM的临床试验结果。这项包括 21 例复发性 GBM 患者的 I 期临床研究表明，贝伐单抗联合伊立替康在该人群中具有良好的安全性和可靠的疗效，缓解率为 42%，6 个月无进展，生存率提高（从 30% 提高到 46 %）。2009 年 5 月，基于两项 II 期临床研究（和 NCI 06-C-）的结果，美国 FDA 批准贝伐单抗作为单一药物加速批准用于既往治疗失败的复发性 GBM 患者。（研究）是一项多中心、开放标签、非比较随机对照 II 期临床研究。该研究包括 167 名既往接受过放射治疗或 TMZ 的复发性 GBM 患者，并被随机分配接受贝伐单抗单独治疗或贝伐单抗加伊立替康直至疾病进展或对于无法耐受的毒副作用，贝伐单抗单药治疗组的患者可以交叉接受联合治疗组。该研究的主要终点是 6 个月的 PFS 和客观缓解率（ORR，由盲法独立评审员评估）；次要终点包括 PFS、总生存期 (OS) 和反应持续时间 (DoR)。值得注意的是，这项研究是非比较性的，研究人员将两个试验组的数据与假设的历史对照组和其他 GBM 抢救治疗的数据进行了比较。结果显示，贝伐单抗单药治疗与历史对照组相比取得了具有临床意义的获益：贝伐单抗单药治疗组的6个月PFS为42.6%，显着高于历史对照组的15%，P< 0.0001; 贝伐单抗单药治疗的ORR为28.2%，而历史对照组的ORR仅为5%，P<0.0001。

贝伐单抗单药治疗的中位反应持续时间为 5.6 个月。NCI 06-C- 是一项单臂、单中心 II 期研究。48 名先前接受过严重治疗的患者接受了贝伐单抗单药治疗，并在疾病进展后加入了伊立替康。结果显示，贝伐单抗单药治疗6个月PFS率为29%，6个月OS率为57%，中位OS​​为31周。近5年发表的多项贝伐单抗治疗复发性GBM的随机对照研究主要评价贝伐单抗联合细胞毒药物治疗复发性GBM患者的疗效。2014 年发表的一项研究旨在评估贝伐单抗单药治疗、洛莫司汀（LOM）单药治疗和贝伐单抗联合 LOM 治疗复发性 GBM 患者的疗效和安全性。这项 II 期随机对照研究包括 153 名在放疗或 TMZ 后首次复发的 GBM 患者。结果显示贝伐单抗联合 LOM 治疗与两个单药治疗组的 PFS（9 个月 PFS：BEV+LOM 63% vs BEV 38% vs LOM 43%）和 OS（12 个月 OS BEV+LOM 48% vs BEV 26% vs LOM 30%），没有意外的安全事件。

四、贝伐单抗联合替莫唑胺不会延长 II/III 级胶质瘤患者的 PFS

基于这些数据，研究人员认为有必要进行进一步的研究来证实本研究的结果，而不是追求单一疗法。这导致了一项 III 期随机对照研究的启动，其中包括 437 名复发性 GBM 患者，并以 2:1 的比例将他们随机分配到 LOM 联合贝伐单抗组或 LOM 单药组。研究的主要终点是 OS。. 结果显示，与 LOM 单药治疗相比，贝伐单抗联合方案组的 PFS 延长 2.7 个月（LOM 单药治疗 1.5 个月 vs BEV+LOM 4.2 个月，P <0.001），ORR 也显着提高（LOM 14% vs BEV+LOM 41.5%，P<0.0001）。不幸的是, 贝伐单抗的联合方案没有产生明显的 OS 益处。因此，未来的挑战是确定哪些患者可以从这种治疗中受益。贝伐单抗常用于治疗复发性WHO II级和III级胶质瘤，但缺乏随机临床研究来证实其疗效，近期发表在该杂志的一项研究为了进一步证实贝伐单抗的治疗效果，研究人员进行了一项 II 期随机对照研究，评估贝伐单抗联合替莫唑胺治疗无 1p/19q 缺失的 II 级或 III 级胶质瘤首次复发患者的疗效和安全性。在 II 级或 III 级复发性胶质瘤患者中，替莫唑胺联合贝伐单抗并未改善患者生存率和生活质量。

五、贝伐单抗“八种副作用”及治疗

由于贝伐单抗主要作用于新生血管，因此也容易抑制正常新生血管的形成，从而导致一些不良反应。其中，发病率最高的为高血压（发病率高达42.1%，高血压危象发生率可达1.0%，一般可通过口服降压药有效控制）。发生率较高的不良反应包括：高血压、乏力、腹泻和腹痛（见下表）。

严重的不良反应包括胃肠道穿孔、手术伤口裂开、伤口愈合并发症、严重或致命性出血、血栓栓塞、蛋白尿增多、超敏反应、输液反应、中性粒细胞减少、感染概率增加等临床上值得关注的。因此，接受贝伐单抗治疗的患者短期内（1个月）不宜再次手术，以免影响手术愈合。

六、胶质瘤的治疗策略

根据胶质瘤的不同病理分级，治疗策略也不同。胶质瘤的治疗以手术治疗为主，根据病理和分子检测结果选择放疗、化疗甚至靶向治疗。化疗靶向治疗比较有争议，或者需要根据年龄、肿瘤增殖率、手术切除程度等危险因素综合分析。应该注意的是，胶质瘤有两个关键的预后指标：生存期和无进展生存期。只有早期发现、早期治疗和规范的治疗策略是预后的最佳保证。