EGFR突变晚期非小细胞肺癌的耐药机制与解决办法的疗效

对于肺癌患者来说，EGFR突变肯定并不陌生。作为肺癌的“黄金”靶点，EGFR展现了“三代同居”的盛况。在临床治疗推荐指南中，第三代TKI奥希替尼已经被推荐为一线药物！尽管奥希替尼已广泛应用于EGFR突变晚期非小细胞肺癌（）患者的一线治疗，但最终难免会出现耐药性。

近日，《CARE》发表了相关讨论报告，详细解释了Oxi!的耐药机制和解决方案！

早在2018年4月，在一项比较奥希替尼与其他一线TKI治疗药物对EGFR突变患者疗效的研究中，奥希替尼就表现出优异的疗效，显着延长了患者的生存期！

奥希替尼虽然疗效强大，但也不可避免地面临耐药问题！目前，除了病理转化因素和未知因素外，人们对奥希替尼的获得性耐药大致可以分为两类：1、EGFR依赖性耐药；2、非EGFR依赖性耐药机制。一线药物奥希替尼和二线药物的耐药机制也大不相同！

其中，在EGFR依赖的耐药途径中，EGFR amp、EGFR等是对二线奥希替尼耐药的主要机制；而EGFR amp、EGFR等是一线奥希替尼的主要耐药机制，与一线奥希替尼相比。二线药物具有以HER2 mut*、ALK*等为特征的耐药机制。

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在 EGFR 依赖的耐药途径中

1、第一代和第二代EGFR-TKI耐药通常是由获得性EGFR突变引起的！EGFR是早期EGFR TKIs最常见的耐药机制！奥希替尼的后期使用是 1/2 代 EGFR-TKI 耐药的后续护理标准。对于一线使用奥希替尼的患者，在大多数情况下，后续治疗是全身治疗。

2、在一线使用奥希替尼，耐药后一般不会出现突变，但会发现单突变，因为早期使用奥希替尼可以抑制突变的产生，也会避免和共存的其他突变。单突变，该位点突变对第一代吉非替尼或厄洛替尼较为敏感，临床治疗相对容易。

顺式突变：EGFR突变和突变主要是顺式构型（即在

在同一条染色体上），占 85%。对目前已批准的 EGFR-TKI 单一疗法或联合疗法具有耐药性； 突变：即位于不同的染色体上。肿瘤细胞对奥希替尼耐药，但对第一代 FGFR TKI 和奥希替尼的联合治疗敏感。

3、 或者对于奥希替尼的获得性耐药，可以使用1/2代EGFR靶向药物。除此之外，还会有EGFR和等位基因突变。其实这些患者也可以用1/2代EGFR-TKI来克服耐药性！

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不依赖EGFR的耐药机制

1、ALK-TKI的耐药机制，通常5%的晚期患者更容易对ALK*产生耐药性。靶向治疗可用于这种脱靶途径激活引起的耐药性。III期试验表明，对于之前未接受过系统治疗的ALK重排患者，劳拉替尼比克唑替尼更有效！

2、MET 抗性机制。获得性MET突变患者的耐药机制主要分为两类：MET外显子14跳跃突变和MET amp。而在一线治疗中，主要是MET amp突变体形式，约占7%，而二线治疗可能是MET外显子14跳跃突变体。对于MET二次扩增引起的EGFR-TKI耐药患者，EGFR-TKI联合MET抑制剂（尤其是高选择性MET-TKI）已取得初步效果

3、其他耐药机制不太常见，包括上皮-间质转化；SCLC过渡；KRAS、NRAS、BRAF 或 KIT 突变；并转变为依赖 EGFR 的信号传导等。

晚期EGFR突变的最佳治疗顺序

FDA建议，1/2代EGFR靶向药物治疗后，若出现伴随突变，则使用奥希替尼或一线直接使用奥希替尼或厄洛替尼+雷莫芦单抗一线治疗晚期EGFR突变；如果后行基因标记为阳性，则相应解决，如果基因标记为阴性，则以化疗为标准治疗！

那些 EGFR TKI 疗法取得进展后的精彩在线研究！

曲妥珠单抗的序贯给药导致 39% 的 ORR

结合抗体的药物使用 EGFR TKI 进行测序，EGFR TKI 对多种耐药机制具有活性。共有51人参加试验，ORR高达39%！

奥希替尼 + MET 抑制剂，

克服对第三代 EGFR TKI 的耐药性

本次Ib期研究实验：+旨在评估正在进行的II期研究，ORR可达21%，mPFS可达5.4个月，效果喜人！

目前的研究还包括([2])和([];[])等！

± 好结果

在-2试验中，± ，用于治疗EGFR TKI耐药的晚期患者，共纳入29例患者，所有患者均接受了2/3线治疗，包括奥希替尼和铂类化疗。结果表明其ORR可以达到41%！

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