EGFR基因异常耐药的原因是什么？大会现场解读

GFR领域的权威，香港中文大学医学院的Tony Mok教授现身ASCO会议，在研究海报前与研究人员认真讨论。什么样的研究吸引了大神们？

图 1. Tony Mok 教授在会议上与纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员和 EGFR 突变肺癌患者讨论

一线和二线奥希替尼耐药机制大不相同

目前，奥希替尼已经是美国的一线（初始）EGFR靶向治疗药物，但大多数关于奥希替尼耐药机制的研究仍以二线药物的结果为基础。此外，大多数研究使用血液来检测耐药突变，这使得很难找到病理转化导致耐药的患者。

今年，ASCO 报道了纽约著名的纪念斯隆凯特琳癌症中心进行的一项回顾性研究。通过 62 例 EGFR 突变患者的组织活检样本检测奥希替尼耐药机制。研究发现，病理转化导致耐药。比例远高于以往研究，甚至发现腺癌转化为鳞癌会导致耐药。

对一线（初始）奥希替尼治疗和二线奥希替尼治疗的耐药机制实际上是完全不同的。那么有什么区别呢？让我来给大家详细分析一下莫教授面前的海报。

饼图A为一线治疗奥希替尼耐药机制，饼图B为二线治疗奥希替尼耐药机制，我们可以清楚地看到饼图A灰色部分的比例大于饼图B，而灰色代表耐药机制未知，研究结果显示，59%的患者在一线奥希替尼治疗后耐药后找不到明确的耐药机制。然而，只有 25% 的对二线奥希替尼耐药的患者具有不明确的耐药机制。

那么我们也可以清楚的看到饼图A的蓝色部分的比例小于饼图B的比例，而蓝色代表“on ”（上）突变，即肿瘤依赖EGFR基因驱动。研究结果显示，对一线奥希替尼耐药的患者中仅有7%对EGFR基因异常耐药，包括EGFR扩增和EGFR突变。

相比之下，对二线奥希替尼耐药的患者中有 34% 对异常 EGFR 基因耐药，包括 EGFR 突变（28%）、EGFR 突变（3%）和 EGFR 扩增（3%），有或没有 EGFR 突变。与突变。

我们看到两个饼图在绿色部分的比例相似，绿色代表“脱靶”（Off）突变，即肿瘤是由非EGFR基因驱动的。这些非EGFR基因包括MET、RET、ALK、HER2、BRAF、KRAS等。

然而，一线奥希替尼治疗耐药后的脱靶突变与二线治疗耐药不同。即使在二线奥希替尼耐药后出现其他驱动基因，也有部分会伴随突变，而一线奥希替尼耐药后出现的其他驱动基因基本不伴有突变。

黄色部分代表病理类型的转变。除了传统小细胞肺癌的转化，还发现了鳞状细胞转化，甚至在一线奥希替尼治疗耐药后出现多形性腺瘤转化。

关于病理转化，莫教授在现场强调，病理转化必须通过耐药后重新组织活检来确认，而不是在初步诊断时通过组织样本的检测来确认。

上述分析可以简单得出结论，对一线奥希替尼治疗产生耐药性的大部分不是由于EGFR基因的新突变所致。另外，二线治疗，但奥希替尼耐药很快，耐药机制与一线奥希替尼耐药相似。药物作用机制类似。

, 21 突变抗性机制也不同

研究表明，EGFR外显子19缺失突变和EGFR外显子21突变的耐药机制存在显着差异。

饼图C可以看到53%的EGFR突变患者在奥希替尼治疗后耐药机制不明确，而EGFR外显子19突变的患者只有38%耐药机制不明确。

对奥希替尼耐药的 EGFR 患者中只有 16% 对“在靶”突变具有耐药性，而 EGFR 外显子 19 突变则高达 24%。然而，高达 17% 的 EGFR 外显子 19 突变患者在对奥希替尼耐药后发生病理转化，而 EGFR 仅为 5%。

纪念斯隆凯特琳癌症中心如何治疗奥希替尼耐药？

纪念斯隆凯特琳癌症中心如何治疗病理转化耐药和“脱靶”突变耐药的患者？我们通过他们的研究可以看出，抵抗的治疗是非常灵活和个性化的。

鳞状细胞癌转化所致奥希替尼耐药患者的治疗现状 蓝色部分为耐药前奥希替尼的治疗时间，绿色部分为耐药后首次全身治疗的治疗时间，橙色部分为后续治疗。

我们可以看到，根据患者的具体情况，治疗方案包括放疗+继续奥希替尼、K药（）单药免疫治疗、K药联合化疗、培美曲塞+铂类化疗。一名患者随后发生小细胞肺癌转化，并继续接受依托泊苷+铂类化疗。

在脱靶突变导致耐药的情况下，对局部耐药的患者进行局部晚期病灶放疗或手术治疗，然后继续奥希替尼治疗。KRAS突变和BRAF-AGK融合导致耐药的患者是免疫治疗，包括单药治疗、K药+化疗和O药单药治疗。

如果 ALK 融合导致耐药，奥希替尼联合 ALK 靶向药物，包括艾乐替尼和克唑替尼。对于那些没有经过批准的靶向药物的脱靶突变，建议进行化疗或临床试验。

克服奥希替尼耐药需要“广谱”抗癌药

纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究揭示了奥希替尼耐药的秘密。事实证明，奥希替尼耐药的原因确实是多种多样的，而且没有占主导地位的耐药模式。因此，对替尼耐药需要克服奥希替尼再活检，尤其是组织活检，尽可能了解耐药原因，做靶向治疗。

然而，大量患者产生耐药性的原因仍不清楚。这些患者迫切需要一种低毒的“广谱”药物。今年ASCO会议上的热门抗体偶联药物，如U3-1402，可能是这些患者急需的。的。