2016年最全面的国内未上市肿瘤药物系列（一）

目前，国家加快了海外创新新药的上市步伐，但等待国外上市的新药在国内上市还有一段时间。海外上市药物一直是广大癌症患者及其家属关注的焦点。参考FDA和CFDA的官方资料，我们整理了中国最全面的未上市肿瘤药物系列。根据不同的癌症类型，我们可以为肿瘤科医生、患者及其家属提供参考！此条目介绍的是肺癌。

1、(索托拉西布)

产品名称：

制造商：安进

上市时间：2020年2月（香港）

包装规格：×240个

适应症：用于治疗接受过至少一种全身治疗的 KRAS G12c 突变非小细胞肺癌（）患者。

使用方法：每日1次。

KRAS 是肿瘤的常见驱动因素，存在于近 90% 的胰腺癌、30-40% 的结肠癌和超过 30% 的肺腺癌中。然而，近 40 年来，靶向 KRAS 的小分子药物的开发并没有取得重大突破，因为 KRAS 蛋白表面没有适合小分子抑制剂结合的口袋。2019年ASCO大会上，成功破冰，一期研究成果惊艳全场，为KRAS靶向治疗带来历史性时刻。

2018年8月，该药在I期临床试验注册，不到一年就取得了良好的效果。已披露正面数据；

2019年5月1日和2019年5月23日，FDA分别批准了治疗非小细胞肺癌（）和结直肠癌（CRC）的孤儿药资格；

2020年3月9日，CDE（国家食品药品监督管理局）官网更新，安进公司研发的KRAS G12C抑制剂AMG 510的临床应用由药品审评中心承担；

2020年12月9日，KRAS G12C突变二线治疗药物获得FDA突破性疗法认定，并于当月16日提交上市申请。

在2020年ASCO、WCLC和ESMO三大肿瘤学会议上发表。I期研究结果显示，KRAS突变（非小细胞肺癌）患者的总体ORR（客观缓解率）为48%，DCR（疾病控制率）为96%。在接受 960 mg AMG 510 的 13 名患者中，ORR 为 54%，DCR 为 100%。在 KRAS 突变的结直肠癌患者中，DCR 达到 79%。

2021 年 5 月 29 日，（AMG-510，商品名：）获得 FDA 的加速批准，用于治疗接受过至少一种全身治疗的 KRAS G12c 突变的非小细胞肺癌（ ）患者。这是全球首个针对KRAS的靶向药物，具有里程碑意义！

批准基于 100 项研究的数据。根据 100 项研究的最新数据，在中位随访 12.2 个月后，124 名既往接受过化疗和/或免疫治疗的疾病进展突变患者纳入疗效分析，共有 46 名受试者获得确认反应，其中 3 名完全反应和 43 名部分反应，达到 37.1% 的客观反应率 (ORR)。达到客观反应的中位时间为 1.4 个月，中位反应持续时间为 10 个月，43% 的患者在没有疾病进展的情况下继续治疗。疾病控制率为80.6%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。

大约 3% 的结直肠癌患者有 KRAS 突变。2021年ESMO GI会议上公布的数据显示，()治疗KRAS G12C突变的结直肠癌患者，无论是继发性还是原发性耐药，ORR为7.1%，DCR为73. 8%，中位 PFS 为 4 个月。

2、(卡马替尼)

产品名称：

制造商：（诺华）

上市时间：2020 年 5 月（美国）

包装规格：56个/瓶

适应症：突变型肺癌，是突变疗效最高的药物之一。

使用方法：每日2次。

41% 的患者之前经历过两种以上的治疗方案。中位反应持续持续时间分别为 12.6 个月和 9.7 个月。结果表明，无论患者是否接受过前期治疗（一线和后期），均取得了显着的治疗效果。但是无进展生存期（PFS）并不是特别长，只有4个月左右，所以我们也期待更多的药物数据。

ASCO 报告了 160 名患者，包括未治疗的患者（队列 5b 和 7）和先前接受过 1L 或 2L 治疗的患者（扩展队列 6 和队列 4）。扩展队列 7 的 ORR 为 65.6%，中位数PFS 为 10.8 个月，中位 OS 未成熟。队列 5b，ORR 为 67.9%，OS 为 20.8 个月，中位 PFS 为 12. 4个月。卡马替尼治疗跳过突变@>6个月的患者ORR为40.6%，OS为13.。因此卡马替尼一线治疗可以获益更多。

此外，卡马替尼还表现出良好的颅内反应。在 mono-1 试验中，13 名有神经放射学数据的患者中，92% 有颅内转移，54% 表现出良好的颅内反应（31% 表现出完全缓解）。在所有接受卡马替尼治疗的患者中，最常见的 AE（任何原因；≥20%）是外周水肿、恶心、呕吐、血清肌酐升高、呼吸困难、疲劳和食欲不振。

3、特泊替尼(®)

产品名称：

制造商：默克

上市时间：2020 年 2 月 3 日（FDA）

包装尺寸：×60

适应症：用于治疗不可切除、MET外显子14跳跃突变晚期或复发性非小细胞肺癌患者。

使用方法：每日一次，饭后口服

()是一种口服、高选择性IB型MET抑制剂，已在美国和日本获批。2021 年 2 月 3 日，FDA 加速批准上市，用于治疗携带 MET 外显子 14 () 跳跃突变的转移性非小细胞肺癌 () 患者。NCCN V4指南也将升级为晚期突变的一线优先推荐。

该药物的批准是基于 II 期试验的结果，这是一项前瞻性、非随机、开放标签的 II 期研究，对 152 名晚期或转移性 MET 外显子 14 外显子跳跃患者进行了每日给药 (/d)。独立审查委员会 (BIRC) 确定 ORR 为 43% (95%CI, 32-56）, mDOR 10.8 个月 (95%CI, 6.9 个月-NE )；治疗患者 8.5 个月的 ORR 为 43% (95%CI, 33-55）, .1 个月 (95%CI, 9.5-1))。最常见的不良反应（任何原因；≥20%）是水肿、疲劳、恶心、腹泻、血清肌酐升高、肌肉骨骼疼痛和呼吸困难。

在 2021 年 ELCC 大会上更新了 II 期研究中 A 组（外显子跳跃突变人群）的疗效数据。在 152 名患者中，治疗的 ORR 达到 44.7%，初治患者和接受过治疗的患者的 ORR 相似（均为 44.9%）。总人群的中位 DOR 为 11.1 个月，初治人群和接受过治疗人群的数据相似（10.8 个月和 11.1 个月）；中位 PFS 为 8.9 个月（初始治疗 8.5 个月，治疗后 10.9 个月）。颅内转移患者的ORR为47.8%，中位DOR为9.5个月，中位PFS为9.5个月。在安全方面，

4、 (-vmjw)

通用名称：-vmjw

产品名称：

全名：,-vmjw

制造商： , Inc.

包装规格：350 mg/7 mL（50 mg/mL）/瓶/盒，无菌、无防腐剂、无色至淡黄色静脉输液溶液。

适应症：

一种针对 EGF 受体和 MET 受体的双特异性抗体，适用于治疗患有表皮生长因子受体 (EGFR) 外显子 20 插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 () 成年患者，FDA 批准的测试，其疾病在基于铂的药物上或之后发展了化学疗法。

剂量：

推荐剂量基于基线体重，并在稀释后作为静脉输注给药。

按照建议服用处方药。在第 1 周和第 2 周通过外周线给药。每周给药 4 周，从第 1 周的第 1 天和第 2 天推注初始剂量开始，然后每 2 天一次，持续数周。通过静脉输注稀释。

不良反应：

最常见的不良反应（≥20%）是皮疹、IRR、甲沟炎、肌肉骨骼疼痛、呼吸困难、恶心、疲劳、水肿、口腔炎、咳嗽、便秘和呕吐。最常见的 3 级或 4 级实验室异常（≥2%）是淋巴细胞减少、白蛋白减少、磷酸盐减少、钾减少、碱性磷酸酶增加、葡萄糖增加、γ-谷氨酰转移酶增加和钠减少。

禁忌症：无。

防范措施：

输液相关反应 (IRR)：在出现 IRR 的第一个迹象时中断输液。根据严重程度降低输注速度或永久停药。

间质性肺病 (ILD)/肺炎：监测表明 ILD 的新症状或恶化症状。立即停止疑似 ILD/肺炎的住院患者，如果确诊 ILD/肺炎，则永久停止治疗。

皮肤不良反应：可能引起皮疹，包括痤疮样皮炎和中毒性表皮坏死松解症。根据严重程度扣留、减少剂量或永久停药。

眼部毒性： 立即将眼部症状恶化的患者转诊给眼科医生。根据严重程度扣留，减少剂量或永久停药。

胚胎-胎儿毒性：可能对胎儿造成伤害。建议对胎儿有潜在生殖风险的妇女使用有效的避孕措施。

在特定人群中使用

哺乳期：不建议母乳喂养。

贮存：

在 2°C 至 8°C（36°F 至 46°F）的冰箱中储存在原始纸箱中以避光。

机制：

-vmjw 是一种双特异性抗体，可与 EGFR 和 MET 的细胞外结构域结合。

在体外和体内研究中，-vmjw 能够通过阻断配体结合和破坏外显子 20 插入突变模型中的 EGFR 和 MET 来破坏 EGFR 和 MET 信号传导功能。肿瘤细胞表面存在 EGFR 和 MET 也使这些细胞能够分别通过抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 和光细胞作用机制被免疫效应细胞（如自然杀伤细胞和巨噬细胞）破坏。

安全性和有效性：

在一项对 81 名患有非小细胞肺癌和 EGFR 外显子 20 插入突变的患者进行的研究中，研究人员评估了这些患者的疗效，这些患者在铂类化疗后都出现了晚期疾病进展。研究结果显示，整体反应率为40%；中位响应时间为 11.1 个月；63% 的患者有 6 个月或更长时间的反应时间。

临床数据：

一、2021年5月21日，美国FDA加快批准强生公司研发生产的EGFR/c-Met双抗体（-vmjw, JNJ-6732)，用于治疗患有以下疾病的患者）铂类化疗后的晚期化疗 EGFR 外显子 20 插入突变的转移性非小细胞肺癌 () 患者。这是 FDA 批准的首个针对此类突变的药物。除了治疗，在解决奥希替尼方面耐药性和全面覆盖EGFR靶点也很能干！

该批准基于 I 期研究单药治疗队列的阳性结果，该研究在 2020 年 WCLC 会议上更新，81 名 EGFR 阳性肺癌患者曾接受过一线铂类化疗，所有这些患者疾病进展后接受治疗。体重客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解率为4%，部分缓解率为36%，缓解DoR的中位时间为11.1个月。临床获益率（定义为至少两次疾病评估的完全或部分反应或疾病稳定）为 74%。

二、在中国启动EGFR/MET双抗体（研发代码：JNJ-）的3期临床试验，评估与第三代EGFR-TKI药物联合一线治疗EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 细胞肺癌的疗效（ ）。

三、 2020年3月，杨森药业宣布美国食品药品监督管理局（FDA）授予JNJ-（JNJ-6372） ）用于治疗表皮生长因子受体转移性非- 小细胞肺癌 (EGFR) 外显子 20 插入突变在基于铂的化疗期间或之后疾病进展的患者中。肺癌治疗领域的里程碑。

突破性疗法的认定是基于 1 期、首次人体、开放标签、多中心试验的数据 ( )。该试验评估了 JNJ-6372 单药治疗和联合使用新型第三代 EGFR TKI 在成人晚期疾病中的安全性、药代动力学和初步疗效。

5、（奈昔单抗）

产品名称：

制造商：礼来公司

上市时间：2015 年 11 月 24 日（FDA）

包装规格：/50ml

适应症：与吉西他滨、顺铂联用，用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。不适合治疗非鳞状非小细胞肺癌。

使用方法：推荐剂量为（绝对剂量），每 3 周 1 个疗程，第 1 天和第 8 天静脉滴注超过 60 分钟，在吉西他滨和顺铂之前，持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。.

最常见的肺癌类型是非小细胞肺癌（），其中鳞状细胞癌约占 30%。肺鳞癌目前以放化疗为主，靶向药物较少。( ) 是一种重组人源 IgG1 单克隆抗体，可与人表皮生长因子受体 (EGFR) 结合，从而阻断 EGFR 与其配体的结合。

在体外，EGFR 内化和降解在 EGFR 表达细胞中被诱导并引发抗体依赖性细胞毒性 (ADCC)。使用人类肿瘤异种移植模型（包括非小细胞肺癌模型）的体内研究发现，与单独使用吉西他滨和顺铂治疗相比，给予小鼠可提高吉西他滨和顺铂组合的抗肿瘤活性。

礼来最初在非小细胞肺癌 () 中测试了两个 III 期临床对，一个在鳞状细胞群中进行 III 期试验，另一个在非鳞状细胞群中进行 III 期试验。2011 年初，BMS 中止了试验，因为治疗组中的一些患者出现了血栓栓塞。鳞状上皮患者的试验被允许继续进行，BMS 后来终止了合作并归还了全部权利。

2015年11月24日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准（）与吉西他滨和顺铂联合用于治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（）。

该批准基于转移性鳞状肺癌人群的一项随机 III 期研究，其中患者随机接受吉西他滨 + 顺铂 + mAb（研究组，n=545）/安慰剂（对照组）组，n =548）。给药方案为1、第8天，每3周一次。两组吉西他滨给药方案为1、第8天 /m2，第 1 天以 75 mg/m2 的剂量给予顺铂。研究组中有反应的患者继续接受单药 mAb。

两组患者的基本特征相似。中位年龄为 62 岁，大多数患者是白人 (84%)，绝大多数患者有吸烟史 (91%)，最常见的转移是肺部 (83%)。研究的主要终点是 OS，次要终点是 PFS 和客观缓解率 (ORR)。

结果显示，经过近25个月的随访，研究组与对照组（下同）的中位OS分别为11.5个月vs.9.9个月（HR =0.84; 95%CI 0.74-0.96;P=0.012）. 1 年 OS 率：48% vs. 43 %；2 年 OS 率：20% 对 17%。

中位 PFS：5.7 个月与 5.5 个月（HR=0.85；95%CI 0.74-0.98；P =0.02）；6 个月 PFS 率：45% 对 37%。

ORR：31% vs. 29% (P=0.40）；疾病控制率（ORR+疾病稳定）：82% vs. 77% (P=0.043）；治疗失败的中位时间：4.3 个月 vs. 3.6 个月。

3 级或更高级别不良事件 (AE) 的发生率分别为 72% 和 62%。研究组中 3 级及以上的 AE 显着增加为：低镁血症（9% 对 1%）、皮疹（4% 对 1%）。

严重 AE 率：48% 对 38%。导致治疗中止的 AE 发生率为 31% 和 25%。AE 后的死亡率：12% 对 11%。

分子标志物探查结果显示，Ⅳ期肺鳞癌患者有EGFR表达（免疫组化方法检测至少1个阳性细胞，EGFR>0），但无EGFR表达（EGFR=0）患者亚组没有显着的临床益处。

目前，晚期鳞状细胞癌的治疗选择非常有限。联合治疗可提高鳞癌患者的生存率，对未来的肿瘤治疗具有重要意义。

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