PD-1单抗帕博利珠单抗是否是治疗的有效选择

时间：2022.03.31作者： 浏览次数：529

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恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 患者的治疗选择有限。晚期或无法手术的 MPM 患者传统上以顺铂-培美曲塞作为标准一线治疗，但缺乏标准二线治疗。1 目前的二线治疗选择通常包括免疫检查点抑制剂或化疗，例如长春瑞滨或吉西他滨。2020 年 10 月 2 日，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准了纳武单抗和易普利姆玛的双重免疫治疗组合作为不可切除 MPM 成人患者的一线治疗，随后欧洲药品管理局的人用药品委员会也批准了2021 年 4 月 22 日联合上市。新方案将尽快获批，

未解决的问题包括：无法接受一线纳武单抗-易普利姆玛治疗的 MPM 患者复发时是否应该接受免疫检查点抑制剂治疗？在这种情况下，PD-1 mAb 是一个有效的选择吗？本文将介绍不同PD-1抑制剂在MPM二线治疗中的疗效以及双重免疫方案一线研究的新数据。

作者：A. Yap，医学博士安德森癌症中心和癌症研究所，英国伦敦

一

派姆单抗单药治疗MPM二线疗效

MPM 患者中 PD-L1 的表达范围为 18% 至 40%，在非上皮样 MPM 亚型中表达相对较高。然而，PD-L1（联合阳性评分或肿瘤倾向评分）和临界值的最佳评估方法仍不确定。以下两项临床试验调查了单药疗法在先前治疗的 MPM 患者中的疗效和安全性，2,3 以及一项单药疗法与标准化疗单药疗法的小型随机 III 期试验。

-028 Ib 期篮子试验研究了派姆单抗单药疗法在先前治疗的 MPM 患者中的抗肿瘤反应和安全性。2 根据 PD-L1 状态（综合阳性评分）选择患者。25例PD-L1阳性MPM患者的客观缓解率（ORR）为20%，中位缓解持续时间（DOR）为12个月（95%CI：3.7~NR），无进展生存期（PFS）5.5个月，中位总生存期（OS）18.7个月，OS呈现拖尾效应，2例患者完成2年治疗。尽管 -028 结果表明，帕博利珠单抗单药疗法在生物标志物选择的人群中具有良好的抗肿瘤活性，

II-158 期研究招募了来自 14 个国家的 118 名 MPM 患者，无论 PD-L1 状态如何。3 整个队列之前至少接受过一种标准全身治疗，65% 的受试者患有 PD-L1 阳性的肿瘤。结果：无论 PD-L1 状态如何，既往治疗的晚期 MPM 患者均受益于派姆单抗，毒性可控，缓解持续时间超过 1 年。16% 的患者（n=17）中位治疗时间3.5 个月，中位 6 剂（范围 1-35，IQR 3-14）药物）后，靶病灶减少至少 30%。ORR 和中位 DOR 分别为 8% 和 14.3 个月。重要的是，不同 PD-L1 状态的患者反应：PD-L1 阳性 MPM 患者 ORR 为 8%（95% CI：3~16），中位DOR为17.7个月；ORR为13%（95%CI：4~3< @0），中位 DOR 为 10.2 个月。中位 PFS 和中位 OS 分别为 2.1 个月（95%CI：2.1~ 3.9）和 10 个月（95%CI：7.6~ 13.4）.估计开始治疗12个月后，至少60%的反应仍在持续，大约45%的患者存活。

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由于研究设计、患者特征和随访时间长短的差异，很难确定 PD-L1 在预测疗效中的作用以及比较派姆单抗单药治疗在既往治疗患者中的疗效。例如，尽管在研究 -158 中无论 PD-L1 状态如何都观察到抗肿瘤活性，但具有不同 PD-L1 状态的患者亚组的 95% CI 重叠；因此，该研究无法得出PD-L1是疗效预测值的明确结论。然而，在既往接受过治疗的 MPM 患者中进行的两项单药治疗研究显示，无论 PD-L1 状态如何，ORR 均为 24%-29% ( p >0.05）。

III-Meso 期随机试验在 144 名先前接受过治疗的 MPM 患者中比较了派姆单抗单药治疗与单药化疗（长春瑞滨或吉西他滨），以确定 PFS 是否改善，疾病进展后交叉。4 研究发现，派姆单抗组和化疗组的 ORR 分别为 22%（16/73) 和 6%（4/71））；未达到主要终点，因为派姆单抗中位数mAb 组和化疗组的 PFS 相似（2.5 个月 vs 2.4 个月；HR=1.06；95%CI：0.73~ 1. 53；p =0.76）；多变量分析显示不同组织学亚型的获益无显着差异，非上皮样亚型OS较差；本研究表明PD-L1无预测功效.

二

纳武利尤单抗单药治疗 MPM 二线治疗的疗效

最近，一项将 MPM 患者随机分配到支持治疗或纳武利尤单抗加支持治疗的 III 期试验再次证实了 PD-1 抑制的作用。5 结果表明，加用后 OS 显着获益（中位数 9.2 个月 vs 6.6 个月；HR=0.72；p =0.0 2）. OS 益处仅限于上皮样亚型，对非上皮样组织学患者没有益处，这与 -Meso 试验的结果一致；重要的是，正如在 Meso 中观察到的，PD-L1 状态肿瘤样本不预测生存。

在法国进行的一项平行、非比较随机 II 期试验研究了 CTLA-4 抑制剂与 PD-1 抑制剂的组合。6125 名复发性 MPM 患者被随机分配接受纳武单抗或纳武单抗-易普利姆玛治疗。在 19%（10/54）接受的患者和 28%（15/54）接受 -，中位 PFS 为 4 个月和 5.6 个月， PD-L1 表达的探索性分析显示 PD-L1 阳性（截止 1%）与反应之间存在关联。具有预测性，但对双重免疫方案没有影响。与 -Meso 和 -Meso 类似，该研究表明在接受纳武利尤单抗治疗的非上皮样亚型患者，上皮样亚型患者的 OS 在双重免疫组中得到改善。

在荷兰进行的一项评估 - 治疗复发性 MPM 的单臂 II 期试验中，38% 的受试者（13/34）有反应。在治疗前进行的试验活检中，PD-L1 表达状态与12 周时的肿瘤反应。7

总之，这些试验的结果表明，PD-1/PD-L1 抑制是一种潜在有效的治疗先前治疗 MPM 的方法，尽管这些研究中关于 PD-L1 表达的预测功效的证据相互矛盾。

三

用于 MPM 一线治疗的免疫检查点抑制剂

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在MPM一线治疗领域，-743注册试验对比了一线纳武利尤单抗-伊匹单抗和铂类-培美曲塞化疗，证明双重免疫方案显着提高了上皮样和非上皮样MPM患者的生存率，且数据一致，免疫组的中位 OS 约为 18 个月，化疗组为 14 个月。-743 对 MPM 的非上皮样亚型也表现出显着较差的化学治疗效果。8 PD-L1 分析是探索性的，仅证明了 PD-L1 阳性（1% 截止）人群的 OS 益处，PD-L1 不是分层因素，一些协变量可能会混淆分析结果。

根据目前的研究结果，是否所有符合免疫治疗条件的 MPM 患者都应接受纳武单抗-易普利姆玛治疗方案？

-743 研究仅旨在评估意向治疗人群中纳武利尤单抗-易普利姆玛与化疗之间的 OS 差异，而不是不同组织学亚组或其他亚组之间的差异，例如 PD-L1 状态差异。对于非上皮样亚型，-743 清楚地证明了纳武利尤单抗-易普利姆玛对 OS 的显着益处，OS 的 HR 为 0.46（化疗组的中位 OS 为 8.8 个月 vs 1< @8. 免疫治疗组 1 个月）。对于上皮样亚型，在中位随访 29.7 个月时，只有 OS 获益趋势（HR=0.86；95%CI：0.69~< @1.08），免疫治疗组在 2 年的 ORR 数据更好（42% 对 33%）。

四

综上所述

结合以上所有可用的研究数据，很明显PD-1抑制是MPM治疗的重要策略：

• 一线治疗：使用纳武单抗-易普利姆玛观察到最佳治疗结果。与小细胞肺癌一样，试验数据表明，对于复发性 MPM 患者，PD-1 抑制剂是比挽救治疗更好的初始治疗策略。PD-L1 是否可用于患者选择仍不确定。对于非上皮样亚型，-743一线化疗治疗活性有限，一线纳武利尤单抗-易普利姆玛有更大的OS获益；

≥ 二线治疗： - Meso 和试验，单独使用或的疗效相对较低；因此，纳武利尤单抗-易普利姆玛联合用药是一种替代方案，尤其是在以前未使用过检查点抑制剂的患者中。对于上皮样亚型，纳武利尤单抗-易普利姆玛通常是一线一线治疗，当该双免疫方案不用于一线治疗时，派姆单抗单药、纳武单抗单药或武利珠单抗-易普利姆玛联合用药是 MPM 复发后的一种治疗选择。

鉴于 PD-L1 疗效的不确定性，迫切需要能够有效识别受益于单药或双免疫疗法的最佳患者群体的预测性生物标志物。由于在 -743 观察到的双免疫化疗组中 PFS 曲线的早期交叉，预计三项正在进行的前瞻性随机一线化疗-免疫联合试验（BEAT-MESO 和 BEAT-MESO）将提供额外的 PD- (L) 1 来自评估化疗-pe、化疗--贝伐单抗和化疗- 组合的试验的疗效和生物标志物研究数据。MPM药物治疗的新时代有望继续，免疫治疗仍是未来药物治疗的支柱。

参考

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