EGFR外显子20插入突变（EGFR）肺癌患者的EGFR靶向药物

EGFR是肺癌患者熟悉的药物靶点，尤其是EGFR、外显子21等经典突变。目前，第一、二、三代EGFR靶向药物已获批。此外，0.1% - 4%的肺癌患者还会出现EGFR外显子20插入突变（EGFR），对EGFR-TKI靶向治疗不敏感，一线治疗主要是铂类化疗主要是EGFR的后续治疗一直是临床上悬而未决的热点问题。

就在最近，FDA加快批准强生公司开发和生产的EGFR/c-Met双抗体（-vmjw, JNJ-6732)，用于治疗铂类后进展的EGFR外显子20插入突变）基于化疗）。转移性非小细胞肺癌 ( ) 患者。这是 FDA 批准的首个针对此类突变的药物。除了治疗，在解决奥希替尼耐药和全面覆盖EGFR靶点方面也有优势！

EGFR难治目标已攻克：上市，有望改写指南！

(JNJ-) 是一种针对 EGFR 和 cMet 的双特异性抗体。属于针对EGFR和MET的单克隆抗体静脉输注型，与以往的EGFR口服TKI完全不同。双抗体采用1+1不对称形式（IgG1），抗体的一个Fab结合cMet靶点，另一个Fab结合EGFR靶点。两个单点突变的抗体先用在两个在细胞系中产生并纯化，将纯化后的两种单克隆抗体在体外按一定比例混合，经过还原和氧化处理，形成具有ADCC作用的异源二聚体双特异性抗体。

该批准基于 I 期研究单药治疗队列的阳性结果，该研究在 2020 年 WCLC 会议上更新，共有 81 名 EGFR 阳性肺癌患者先前接受过一线铂类化疗和疾病进展后进行治疗。重量

中位随访9.7个月后，客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解率（CR）为4%，部分缓解率PR为36%，响应 DoR 的中位持续时间为 11.1 个月。临床获益率（定义为至少两次疾病评估的完全或部分反应或疾病稳定）为 74%。目前市面上的1-3代TKI，疗效非常有限，不到10%。目前，联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗EGFR的III期研究正在进行中，这是一项大规模开放标签、随机对照III期研究，一线挑战EGFR的标准化疗。

进一步分析表明，它可能具有一定的疗效预测作用，并且已被证明对不同插入区域的EGFR有效。其中（n=1） ORR高达100%；Near Loop（n=54) ORR为41%；Far Loop（n=8) ORR为25%。

安全性方面基本可控，≥3级治疗相关不良反应发生率为16%。最常见的不良反应：皮疹、输液相关反应、指甲或脚趾甲周围皮肤感染、肌肉和关节疼痛、呼吸短促、恶心、疲劳、小腿或手或脸肿胀、溃疡。口腔变化、咳嗽、便秘、呕吐和某些血液检查。

三大技能：解决奥希替尼耐药和EGFR泛突变！

01

2021 ASCO：二线治疗，OS 长达 22.8 个月（#9052）

所有患者均为含铂化疗进展后的EGFR肺癌患者，本组（n=81），化疗/免疫/靶向治疗组（n=126），接受免疫治疗（25< @6）).%)、非铂类化疗（25%）、EGFR靶向治疗（16%）。发现该组中位OS为22.8个月，而接受化疗/免疫/靶向治疗组仅13.1个月（HR=0.53），中位PFS为8.3 vs 2.9个月, ORR 为 40% 对 10%

02

+：不使用化疗治疗奥希替尼耐药，ORR 为 36%

奥希替尼耐药的常见机制是EGFR突变伴随MET扩增，(JNJ-372）是EGFR/MET双靶点单克隆抗体，所以去年召开的ESMO年会报道了(1050/)的研究+ 拉泽替尼（）治疗晚期EGFR突变，其中对奥希替尼耐药且未接受化疗的患者（1例完全缓解CR），该联合方案的ORR为36%，部分缓解15例(PR).中位随访8.2个月，发现44%的患者仍在接受治疗，69%的肺癌患者继续有反应，中位反应持续时间没有达到 (NR)，中位无进展生存期 (mPFS) 为 4.9 个月。

03

经典EGFR突变的一线治疗正在研究中

除了是可以同时结合两种受体的双特异性抗体外，还有一些更惊人的药效机制。显示对几乎所有 EGFR 突变类型的治疗活性，包括 EGFR 、 、 、 。除了在 EGFR 和奥希替尼耐药领域显示疗效外，目前正在进行一项针对 EGFR 经典突变（包括或）一线治疗的随机 III 期研究。研究招募地点的患者被随机分配接受奥希替尼 + 安慰剂或 + 安慰剂联合治疗。这意味着第三代EGFR-TKI的联合有望将EGFR突变患者的一线治疗推向一个新的高峰。

五个后来者，

奔向 EGFR 赛道！

01

: 治疗第二个靶向药物（#9014）

（TAK-788，原代号）是武田制药研发的小分子EGFR/HER2抑制剂。2021年4月28日，FDA授予武田（TAK-788）新药申请）（NDA）优先审评资格，用于治疗接受铂类化疗的EGFR转移患者。

此更新包括 I/II 期研究的初步结果，以及该研究的剂量递增部分和接受铂类化疗预处理的突变患者的结果。

研究队列（n=96）：96 名局部晚期/转移性患者参加了研究，所有患者每天口服一次（）。中位治疗时间为 6.5 个月，独立审查委员会(IRC)) 评估的 ORR 为 25% (24/96），研究者评估的 ORR 为 32% (31/96）)，中位无进展生存期 (PFS) 为 7.在 3 个月时，尚未达到中位 OS。

铂类经验丰富的患者（n=114），用 TAK-788 治疗中位 7 个月，IRC 确认的 ORR 为 28%（32/114），DCR 为 78%） ，中位 PFS 为 7.3 个月，中位 OS 为 24 个月。

02

接受波西替尼治疗的患者疾病控制率 86.1%

（博西替尼）是靶向药物，2期试验的最新数据（）在2021年ESMO TAT虚拟会议上公布。

79 名未经治疗的转移性 EGFR 突变患者接受了每天 16 mg 的波西替尼治疗。中位随访时间 9.2 个月。在 79 名患者中，有 12 名患者继续服药，22 名患者通过药物获得缓解，相当于总缓解率 (ORR) 为 27.8% (95% CI, 18.4%- 39.1%)，疾病控制率 (DCR) 为 86.1%。

03

EGFR：线后治疗，DCR 高达 90.3% (#9008）

是江苏帝哲药业研发的全球首个针对EGFR/HER2外显子20插入突变设计的（-in-）小分子化合物。目前，世界上尚无该适应症获批的靶向药物。该研究包括 97 名 EGFR 或 HER2 突变的患者，他们每天接受 50 至 400 毫克的剂量。最佳耐受剂量为400 mg，常见3级不良反应为腹泻（5.2%）和皮疹（1%）。评估了 56 名患者（42.9% 的脑转移患者）的疗效。RP2D剂量每日一次时，ORR为48.4%（15/31），疾病控制率（DCR）为90.3%（28/3< @1）

04

CLN-081，一种泛 FGFR 抑制剂，可解决耐药性问题

CLN-081是一种新型口服泛EGFR抑制剂，去年在ESMO年会上报告了CLN-081剂量探索I期临床研究的初步数据。共有 9 名在既往含铂化疗中出现进展的患者入组并接受不同剂量的 CLN-081 治疗，其中 7 名患者使用 30 mg 每天两次（BID），1 名患者使用 45 mg BID（1 名患者），和 1 名患者，每次 65 mg BID。

5 名患者可评估疗效，2 名有部分反应，2 名有反应，之前接受过 和 TAK-788。3名病情稳定的患者中，2名既往接受过或TAK-788治疗，1名未接受过靶向治疗。安全可控。

05

最强新药突变类型覆盖面广，疗效高！

是具有全球知识产权的第三代EGFR抑制剂。与现有一线药物相比，不仅对Exon 19 Del、脑转移、脑转移有效；外显子 21 更有效、更安全；对稀有突变药物更有效。比阿法替尼更有效。最重要的是，对靶向药物不敏感的Exon 20插入突变效率高，是目前领域涵盖多种突变类型的新药。

此外，还有很多针对EGFR的新药正在研发中，如下表所示，热休克蛋白90（heat 90）抑制剂，处于II期临床试验（治疗型，ORR为17%（5/2）< @9），但他们的中位 PFS（2.9 个月）和 OS（13.0 个月）都很短。

既往研究也报道了阿法替尼、奥希替尼、化疗联合第一代EGFT-TKI或化疗±免疫等方法。

参考/

[1]

[2] 和 EGFR 外显子 20 在非：A

[3]1. - 和 CLN-081 中的 EGFR 外显子 20 ()

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