氘代药物的大潮，要来了吗？？？

一位著名的药理学家曾这样说：

“开发新药最好的办法就是从老药开始。”

老药虽老，但仍有很大的挖掘空间。任何可能对患者有益的改进，例如更长的作用持续时间、更低的副作用、更高的疗效等，都有可能脱颖而出。

很多药企对此深有体会，老药研发一直是热点领域，比如氘技术。

所谓氘技术，是指用氘原子取代小分子化合物上的氢原子，完美规避结构相同、成分不同的专利桎梏。

随着小分子药物研发遇到瓶颈，氘代技术越来越受到关注。2017年初，梯瓦制药的氘代丁苯那嗪获得FDA批准，全球氘代药物市场正式拉开序幕。

在海外，百时美施贵宝的代表和代表，引领氘代技术的发展；在国内，科创板也先后迎来了以氘代技术起步的泽井药业和海创药业两款创新药。企业。

氘化药潮要来了吗？

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“氘化氢”的秘密

所谓氘化药物，是指药物分子中含有氘原子的药物。这些药物最初不含氘原子，而是氢原子。然而，在后来的结构修改中，一些氢原子被氘原子取代。

为什么氘原子可以代替氢原子？说起来并不复杂。

从化学知识我们知道氘是氢的同位素，相当于它的孪生兄弟。同位素具有相同的原子序数并在元素周期表中占据相同的位置。在大多数情况下，同位素具有几乎相同的化学性质。这为“氘化氢”奠定了理论基础。

当然，氘与氢并不完全相同。虽然氘的大小和形状与氢基本相同，但不同之处在于它含有额外的中子。因此，氘碳键比氢碳键更稳定。前者的稳定性通常是后者的6～9倍。

这为氘技术的发展带来了机遇。更稳定的化学键是药物开发的一大优势，因为药物代谢通常涉及化学键的断裂。

早期开发的药物往往存在易代谢、药代动力学参数不理想等缺点。科学家们也尝试了一些结构修饰，例如用氟或甲基代替氢，以克服一些药物的缺陷，但结果并不理想。

氘碳键的更高稳定性意味着潜在的优势，例如更高的代谢稳定性和更少的毒素形成。使用氘化氢自然成为提高某些药物代谢稳定性和改善其药代动力学特性的替代策略。

此外，氘是自然界中发现的稳定同位素。每个人体内都有“氘”。一个成年人的身体含有大约两克氘。无放射性、安全可靠的特点也为其“移花移木”扫清了障碍。

事实上，早在1960年代，在药物分子的特定代谢位点用氘代替氢会影响其代谢的现象已经被科学家们所认识。

但近年来，在小分子药物研发难度越来越大的情况下，一批人又开始考虑和评价氘技术，并取得了不错的效果。大型制药公司也结束并应用氘技术开发新药。.

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氘技术发展的两大路径

氘技术被视为具有巨大潜力开发me-/me-too或-in-的“捷径”。

这也是氘代药物的两个主要来源。

我们先来看第一个，这是我们所熟知的。在已经临床验证的药物分子中，氢原子被氘原子取代。这也是一种创新。而且，在前辈的肩膀上采摘果实，自然会少很多困难。

正因如此，海内外药企泽井药业和海创药业主要采用这一发展战略。以泽井药业为例，其核心产品多纳非尼是由索拉非尼改良而来的氘代药物。

如下图所示，两者的区别仅在于最右边的氨基甲烷。索拉非尼氨基甲烷上的氢原子被多纳非尼结构中的氘原子取代。

这也不是一个坏策略。2021年6月，多纳非尼获准在中国上市。泽井药业三季报显示，多纳非尼上市4个月内销售额超过5000万元。

我们再来看第二种，即在药物的新分子中，引入氘原子以获得新的化学实体，俗称在产品开发。

例如，百时美施贵宝开发的TYK2抑制剂BMS-就是采用氘代技术的原创新药。BMS-通过氘的引入和结构优化，最终得到先导化合物，研发进程进一步推进。目前，该上市申请已在美国和欧洲提交。

与第一种创新相比，第二种创新必然更加困难。毕竟，挖掘不可预测的氘效应具有更大的不确定性，对制药企业的氘开发技术和认知提出了更高的要求。

但在医药研发领域，向来难度更大，往往意味着壁垒越多，回报越高。相反，并非如此。

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创新才有未来

氘代药物似乎是影响小分子创新药物的绝佳策略。确实如此，但有一个前提，那就是天时地利人和。

首先，并非所有药物都适合使用氘代技术进行进一步优化。如果原药的代谢不涉及CH键的裂解，或者CH的裂解不是限速步骤，那么氘技术自然是没用的。

新墨西哥大学一位一直在研究该领域的药物化学家认为，市面上只有5%-10%的化学药物可以通过氘进行改良。

本来就有限的选择，药企加强专利保护，进一步压缩了氘技术的应用空间。

在氘代技术重新崛起的背景下，原药企业也开始有针对性地加强专利保护。在开发新药的同时，他们越来越倾向于主动添加分子的氘代化合物进行专利保护。

这意味着氘代药物的后续开发将变得越来越困难。

其次，氘化氢说起来容易，但开发me-并不容易。虽然氘原子在理论上比氢原子有明显的优势，但这并不意味着氘代药物可以成为me-。

氘化后可能会发生代谢途径的转移，即通过新的代谢途径进行代谢，导致无法产生理想的氘化作用，但会带来潜在的毒副作用，不值得获得。

最后，也是最关键的“时间窗口”。

由于氘代药物与非氘代药物具有相同的分子作用机制，除非进行新适应症的临床开发，否则在非氘代药物专利到期后将面临仿制药的竞争。

由于工艺复杂、原料成本高，氘化药物的成本明显高于非氘化药物。也就是说，在原研药专利到期后，氘代药在与仿制药的竞争中将处于劣势。

实质上，大部分氘化药的红利期只存在于原药专利到期及后续新机制药物上市之前，依靠低价策略争夺原药份额。

有限的红利期意味着此类药物的研发不仅对药企的技术提出了更高的要求，而且对研发效率的水平也提出了更高的要求。用户界面。

参考泽景药业，在多纳非尼获批的同时，索拉非尼的仿制药也紧锣密鼓地上市，势必增加其后续商业化的难度。

尽管前三季度多纳非尼销售额超过9700万元，但自获批首月以来销售额已达4121万元。换言之，未来能否增加成交量还有待观察。

事实上，华尔街对氘药物的开发并不是很有信心。看看这个。坐拥全球最多的氘技术专利，目前美国股市市值仅为1.17亿美元。