化疗和靶向药物的进步使mCRC患者OS提高到40个月

结直肠癌 (CRC) 是仅次于肺癌的第三大常见癌症，也是第二大致命癌症。目前，CRC的5年总生存率约为60%，而转移性结直肠癌（mCRC）的5年总生存率已降至10%左右。在早期诊断的病例中，手术或联合化疗和放疗仍然是首选的治疗方案，然而，手术对晚期 CRC 不再有效，并且由于耐药性的快速演变和癌症复发，细胞毒治疗也可能失去疗效。因此，有必要开发其他治疗CRC的方法，以提高其总体生存率并降低其严重程度。

经过数十年的发展，已经开发出一系列针对CRC的药物，以提高患者的依从性，减少不良事件，并制定更加个性化的治疗策略。化疗和靶向药物的进步已将 mCRC 患者的 OS 提高到 40 个月以上。针对肿瘤相关抗原 (TAA)、血管生成途径和免疫检查点的抗体治疗具有更高的选择性和更少的副作用。目前，多种药物已获批用于治疗结直肠癌患者，许多干扰其他不同途径的药物也已进入临床试验（图1）。

图1. 结直肠癌（CRC）药物

单克隆抗体靶向治疗

目前，靶向表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子/受体（VEGF/）的靶向治疗已被批准用于治疗CRC患者（图2）。

图2. 获批靶向CRC药物

1.1 靶向EGFR信号通路的抗体药物

EGFR家族是一种参与细胞生长、分化和存活的跨膜蛋白，包括EGFR（HER1)、HER2、、HER3和HER4。EGFR与其配体如EGF的结合，诱导 EGFR 的同源性 EGFR/异二聚化触发受体胞内结构域酪氨酸激酶的磷酸化。随后，通过 EGFR 激活的复杂信号网络，如 PI3K-Akt 通路和 Ras/RAF/MEK/MAPK 通路，抑制 It在细胞凋亡、肿瘤生长、转移和血管生成等细胞过程中发挥重要作用（图3)。研究表明EGFR在CRC中高表达，可作为转移性CRC预后的生物标志物。出于这个原因，单克隆抗体被设计为靶向EGFR来治疗CRC。

图3. EGFR介导的信号通路及EGFR抗体治疗机制

西妥昔单抗 ()

西妥昔单抗是一种分子量约为152 kDa的嵌合单克隆抗体，对EGFR的亲和力高于其天然配体，从而抑制EGFR活化的致瘤作用。西妥昔单抗联合化疗是 RAS 野生型转移性 CRC 患者一线治疗的标准治疗。一项 II 期试验研究表明，每周一次的静脉注射西妥昔单抗具有适度的抗肿瘤活性，并且在化疗难治性 CRC 患者中具有良好的耐受性。一项大型 III 期临床研究确立了西妥昔单抗在 CRC 患者中的一线应用现状。研究发现，具有野生型RAS基因的患者通过西妥昔单抗治疗可以提高8.2个月的总生存期。西妥昔单抗于 2006 年在中国获批，商品名为 。

帕尼单抗 ()

帕尼单抗（）是一种完全人源化的靶向 EGFR 的单克隆抗体，被批准用于一线和二线治疗中转移性 CRC 的联合治疗。与 EGFR 结合导致受体内化，诱导细胞凋亡，抑制细胞生长，并减少 VEGF 和白细胞介素 8 的产生。研究表明，与单纯化疗相比，帕尼单抗联合化疗可使KRAS野生型mCRC患者的中位OS延长4.2个月，中位PFS延长1.6个月。

然而，西妥昔单抗和帕尼单抗对 RAS 突变的 mCRC 患者没有益处，并表明上述突变状态可预测 mCRC 患者对 EGFR mAb 治疗的耐药性。因此，西妥昔单抗和帕尼单抗在 mCRC 中获批的适应症仅限于 KRAS/NRAS 野生型 CRC 患者。

1.2 抗体药物靶向（VEGF/）信号通路

VEGF家族作为血管生成的重要因子，由VEGF-A、B、C、D、E和胎盘生长因子（PlGF）6个成员组成。VEGF 蛋白家族通过酪氨酸激酶受体-1 和-2 促进血管生成（图4)）。在实体瘤生长过程中，细胞是缺氧的，需要新的血管来提供氧气和营养才能生存。研究表明，VEGF在几种恶性肿瘤中表达增加，包括胰腺癌、肝癌、胃癌和结直肠癌。VEGF表达与CRC分期呈正相关，IV期患者VEGF表达高于II、III期患者，死亡患者VEGF表达明显高于存活10年患者.

图4. VEGF通路及相关抑制剂

贝伐单抗 ()

贝伐单抗 ( ) 通过阻止 VEGF-A 与 . 2004 年，FDA 批准贝伐单抗联合基于 5-氟尿嘧啶的化疗作为 mCRC 的一线治疗。随后，包括TREE、AVEX、MAX等在内的多项研究证实，贝伐单抗、（卡培他滨+奥沙利铂）、卡培他滨、（伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）等化疗方案可以延长PFS进一步证实了贝伐单抗联合5-氟尿嘧啶化疗在mCRC一线治疗中的作用。

阿柏西普 ()

阿柏西普是一种完全人源化的重组融合蛋白，由阿柏西普的胞外区和与 VEGF-A、-B 和 PlGF 融合的人免疫球蛋白的 Fc 部分组成。研究表明，与贝伐单抗相比，阿柏西普的抗血管生成作用更强，半衰期更长，对溶解度的亲和力更高，对PlGF的亲和力更高。多项 I 期试验已证明阿柏西普与化疗方案联合用于各种癌症的安全性。在一项多中心 III 期研究中，阿柏西普的组合改善了先前接受奥沙利铂治疗的 CRC 患者的生存率和缓解率。基于以上结果，

雷莫芦单抗 ()

( ) 是一种靶向 mAb，通过抑制配体刺激的激活来防止血管内皮细胞增殖和迁移。根据使用的两项 I 期临床试验，II 期 mAb 的推荐剂量为每 2 周 8 mg/kg 或每 3 周 10 mg/kg。在 II 期研究中，静脉联合 -6 方案延长了 PFS 和 OS，但观察到了一些不良反应，包括中性粒细胞减少症、神经病变和高血压。III期试验显示，与安慰剂二线治疗方案相比，接受雷莫芦单抗治疗的mCRC患者PSF增加1.2个月，OS增加1.6个月。基于这些结果，

免疫检查点抑制剂

免疫检查点阻滞剂靶向抑制性受体或其配体，使衰竭的 T 细胞恢复活力，改变了免疫肿瘤治疗领域（图 5）。PD1 mAb ） Anti- ( ) 和 ( ) 已获得 FDA 批准用于治疗具有高微卫星不稳定性 (MSI-H) 或错配修复 (MMR) 缺陷的 CRC 患者。

图5. PD1/PDL1、CTLA-4等免疫检查点信号通路及其在CRC进展和转移中的作用

派姆单抗 ()

( ) 是一种人源化 PD-1 单克隆抗体，于 2014 年获得 FDA 批准，用于防止 PD-1 和 PD-L1/2 之间的相互作用并恢复免疫反应。O'Neil 等人的 Ib 期研究结果。显示 24% 的 CRC 患者表达 PD-L1， 治疗显示出可控的安全性。一项 II 期临床试验表明，与错配修复熟练的 CRC 患者相比，10 mg/kg 静脉注射派姆单抗对错配修复缺陷 (dMMR) CRC 患者更有效。在另一项研究中，Dung 等人报告说，每 3 周对 dMMR/MSI-H 的 CRC 患者给药可提供持久的抗肿瘤活性和可接受的安全性。2017年5月，FDA批准派姆单抗用于治疗患有MSI-H/dMMR的CRC实体瘤患者。

纳武利尤单抗 ()

( ) 是一种全人源 mAb，分子量为 146 kDa，也靶向 PD-1，阻断其与 PD-L1 和 PD-L2 的相互作用，从而避免 PD-1 介导的抗肿瘤反应抑制。根据等人的 I 期临床试验。在实体瘤患者中，纳武利尤单抗的安全性低于 20 mg/kg 是可以接受的。在-142研究中，纳武利尤单抗单药治疗dMMR/MSI-H mCRC的客观缓解率为31%，与派姆单抗单药治疗的客观缓解率相似。2017 年 8 月， 被 FDA 批准用于治疗在氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现进展的转移性 CRC 或 MSI-H 或 dMMR 成人的 CRC。治疗儿科患者（≥12 岁）。如何进一步提高这些免疫治疗优势人群的疗效？MD 等在转移性 dMMR/MCI-H CRC 患者中进行了 单药治疗和 联合 的多中心 II 期试验，结果表明联合方案改善了治疗结果，包括疾病控制率（80%） 、ORR (55%) 和 12 个月 OS (85%) 在 12 周或更长时间，并在 CRC 患者中表现出可控的治疗相关不良反应。2018 年 7 月，FDA 批准 与 联合用于先前治疗的 MSI-H/dMMR 转移性 CRC。结果表明，联合方案改善了治疗结果，包括 12 周或更长时间的疾病控制率 (80%)、ORR (55%) 和 12 个月 OS (85%)，并显示出可控的治疗相关不良反应在 CRC 患者中。2018 年 7 月，FDA 批准 与 联合用于先前治疗的 MSI-H/dMMR 转移性 CRC。结果表明，联合方案改善了治疗结果，包括 12 周或更长时间的疾病控制率 (80%)、ORR (55%) 和 12 个月 OS (85%)，并显示出可控的治疗相关不良反应在 CRC 患者中。2018 年 7 月，FDA 批准 与 联合用于先前治疗的 MSI-H/dMMR 转移性 CRC。

双特异性抗体

双特异性抗体是免疫疗法中的一个新概念，其中一种抗体被设计为具有针对两个不同靶标的结合位点。目前没有批准的针对 CRC 的双特异性抗体。然而，许多临床前和临床研究正在评估双特异性抗体在 CRC 中的治疗效果（图 6）.

图6. 双特异性抗体治疗结直肠癌的代表性药物

许多临床试验也在研究放射疗法和免疫疗法的结合。辐照会导致 DNA 损伤，从而产生大量新的突变和被 T 细胞激活的新抗原。因此，放射治疗和免疫治疗的结合似乎是一个有趣的研究方向，许多临床研究都在朝着这个方向发展。

CAR-T疗法

CAR-T细胞疗法正在成为癌症治疗的潜在候选者。虽然以往的CAR-T细胞疗法研究大多集中在血液系统恶性肿瘤的治疗上，但也取得了成功。然而，临床试验中对CAR-T在实体瘤治疗中的应用需求越来越大。目前，针对不同TAA治疗CRC的CAR-T疗法已开展临床试验，包括CEA、EGFR、MSLN、MUC1、及其配体、HER2、c-MET等。 （图7)，期待后续临床进展。

图7.CAR-T治疗CRC的临床试验

小编总结

CRC 是一种高度复杂的分子异质性疾病，其频繁突变导致对常规治疗产生耐药性。尽管最近在确定 CRC 的治疗靶点方面取得了进展，但 CRC 治疗的需求远未得到满足。西妥昔单抗治疗表明抗体耐药是结直肠癌患者治疗的主要障碍之一，且仅对EGFR和KRAS野生型表达的结直肠癌患者有效，这凸显了基础研究对了解结直肠癌进展和转移的重要性。因此，为了改善结直肠癌患者的临床结局，了解结直肠癌的病理机制并确定新的治疗靶点对于开发有效治疗结直肠癌的新型抗体疗法仍然很重要。根据最近越来越多的研究，双特异性抗体和 CAR-T 疗法在 CRC 中的治疗潜力也得到了验证。未来，为了获得更多的临床效益，药物联合可能成为一种趋势。

参考

1. 的 for 。

2.- 在 .

3. 和 in 。

4. 用于 .

中的 5. 和 (CAR) T。

6. 中的抗 EGFR。

7. VEGF- 用于 .

8. 和 of 中的 .

9. T 细胞用于 .

10. 在 : 和 .