美国FDA批准的肾癌靶向及免疫治疗药物肾癌的靶向药物

近年来，随着肾癌分子靶向药物的陆续获批上市，肾癌靶向治疗时代已经开启。迄今为止，美国FDA已批准10种靶向药物用于晚期肾癌的一线或序贯治疗，包括厄洛替尼、舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼和阿西替尼、西罗莫司、依维莫司、贝伐单抗、卡博替尼、乐伐替尼；2种免疫治疗药物，包括纳武利尤单抗和乐伐替尼。今天给大家做个系统盘点：

FDA 批准的肾癌靶向和免疫治疗药物

肾癌的靶向药物有两种，一种是抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂，另一种是mTOR抑制剂。

1、抗血管生成靶向药物

透明细胞肾癌存在VHL基因突变（突变频率为36%），导致肿瘤细胞产生大量VEGF蛋白，过多的VEGF会增加血管生成。一些 TKI 通过阻断 VEGF 来控制肿瘤新生血管。

❆ 贝伐单抗 (®)：目标。2010年2月获准在中国上市，并被纳入国家B类医疗保险目录。与安慰剂相比，接受贝伐单抗治疗的患者的无进展生存期（PFS）显着延长，中位 PFS：10.2 个月 vs 5.4 个月，客观缓解率（ORR）也显着提高，与ORR 为 30% 对 12%。接受贝伐单抗联合 alfa 的患者的中位总生存期 (OS) 分别为 23 个月和 21 个月（单独使用 alfa）。

❆ 索拉非尼 (®)：目标/2/3、-β、B-raf、KIT、RET、C-Raf、FLT3。2006年9月获准在中国上市，已列入国家乙类医疗保险目录。2006年，作为第一个进入中国市场的肾癌分子靶向药物，索拉非尼打开了晚期肾癌靶向治疗的大门。索拉非尼在晚期肾癌患者一线治疗中具有显着的生存获益，无进展生存期（PFS）约9.1个月，总生存期（OS）高达29.3 个月。

❆ 阿西替尼（®）：目标/2/3、。2015年4月获准在中国上市，并被纳入国家B类医疗保险国家目录。中位无进展生存期：6.7 个月；中位总生存期：20.1 个月；客观缓解率：19.4%。

❆ 舒尼替尼（®）：靶点-α/β、/2/3、、KIT、RET、FLT3。2007年10月获准在中国上市，已列入国家B类医疗保险国别内容。舒尼替尼用于治疗原发性肾细胞癌，中位无进展生存期：12个月；客观反应率：27.5%。

❆ 帕唑帕尼 (®)：靶点-α/β、/2/3、ITK、B-raf、KIT、/3、LCK。2017年2月获准在中国上市，已纳入国家B类医保目录。帕唑帕尼获批用于晚期肾癌患者一线治疗和接受细胞因子治疗的晚期肾癌患者的治疗，为中国晚期肾癌患者提供了新的治疗选择。中位无进展生存期：9.2 个月；客观反应率：30%；中位总生存期：22.9 个月。

❆ 卡博替尼 (®)：/2/3、ROS、UFO、TIE2、c-Met/HGFR、KIT、RET。2016年，FDA首次批准该药用于治疗既往接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌患者。尚未获批上市，目前国内有仿制药在研。中位总生存期：26.6 个月；客观反应率：20%，死亡风险降低20%。

❆ (®)：-α、/2/3、/2/3/4、KIT、RET。2018年9月，中国获批肝癌适应症，但肾癌尚未在中国获批。乐伐替尼目前不在医保范围内，有仿制药正在研发中。乐伐替尼联合依维莫司治疗晚期或转移性肾细胞癌患者，中位无进展生存期：14.6个月；客观反应率：37%；中位总生存期：25.5 个月。

❆ 厄洛替尼（特罗凯®）：靶向 EGFR。

❆ (®)：目标/2/3。2017年8月获欧洲药品管理局（EMA）批准上市。在中国尚未获批上市，目前无仿制药在研。具体适应症为成人晚期肾细胞癌患者的一线治疗，既往接受过一线细胞因子治疗但疾病进展且未接受血管内皮生长因子受体（）和mTOR通路的晚期肾细胞癌患者抑制剂治疗。癌症患者。中位无进展生存期：11.9 个月，严重不良事件发生率较低。

2、mTOR 抑制剂

mTOR是一种细胞内激酶，可调节与细胞生长、存活和血管生成相关的蛋白质的表达，并诱导肿瘤细胞增殖、生长和代谢。

❆ 依维莫司（®）：目标，. 2013年1月获准在中国上市，并已纳入国家B类医疗保险目录。依维莫司用于舒尼替尼或索拉非尼治疗后进展的转移性肾细胞癌，中位无进展生存期：4.9 个月，客观缓解率：2%。

❆ 西罗莫司 (®)：目标，. 2007年5月在美国的第一批尚未获准在中国上市，但有仿制药正在研发中。替西罗莫司治疗转移性肾细胞癌，中位总生存期：10.9个月；中位无进展生存期：5.5 个月；总体响应率：8.6%。

3、免疫治疗药物

❆ (®)：靶向 PD-1。2018年6月获准在中国上市，用于非小细胞肺癌适应症，但肾癌尚未在中国获批。 用于治疗 mTOR 抑制剂治疗后疾病进展的晚期肾细胞癌，中位总生存期：25 个月；总体响应率：21.5%。

晚期肾细胞癌一线联合免疫治疗进展

近两年取得了PD-1 mAb联合CTLA-4 mAb、PD-1/PD-L1 mAb联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或贝伐单抗的I/II期临床研究。疗效显着，随后与目前一线治疗舒尼替尼进行了一系列III期临床研究。目前，已经开展了五项晚期肾癌免疫治疗的大规模临床研究，前四项研究成果已发表：

-426：

-426研究是一项随机对照III期临床试验，比较了派姆单抗与阿昔替尼在晚期肾癌一线治疗中与舒尼替尼的比较。纳入人群以局部复发或转移性透明细胞癌为主，按1:1随机分组。该研究的主要终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），关键的次要终点是客观缓解率（ORR）。.

研究结果表明，-426 研究实现了三个具有统计学意义和临床意义改善的终点。治疗组和对照组的一年总生存率（OS）分别为 89% 和 78%，风险比（HR）为 0.56，这意味着治疗组延长了近 50%在 OS 中高于对照组；治疗组PFS为15.1个月，对照组为11.1个月；治疗组的客观缓解率（ORR）较对照组提高近一倍，达到59.3%。

总体而言，-426研究结果表明，与以往的标准一线治疗相比，联合免疫疗法可以进一步提高疗效。同时，-426是第一个肾癌人群PFS超过12个月的临床研究。

-426研究在总生存期、无进展生存期和客观反应方面取得了显着且具有临床意义的改善，与一线标准治疗舒尼替尼相比，免疫联合疗法显着改善晚期肾癌患者的OS和PFS晚期肾癌的治疗逐渐趋向于靶向联合免疫治疗。

214：

214研究是()联合()和舒尼替尼一线治疗晚期肾癌的一线治疗。该研究结果在2017年ESMO会议上公布，显示IMDC评分是中高危人群免疫组合的综合评分。治疗组的OS、PFS和ORR均优于舒尼替尼对照组。

总生存期 OS：在中高风险人群中，联合低剂量治疗在 30 个月时实现了 60% 的总生存期，而接受舒尼替尼治疗的患者为 47% [HR=0.66(95%CI: 0.54,0.80);P

客观缓解率ORR：联合低剂量组ORR为42%；舒尼替尼组的 ORR 为 29% (p=0.0001）)。超过一半 (52%) 的联合低剂量组的 ORR 为 42%。反应，中高风险患者的反应持续至少 18 个月，28% 对舒尼替尼有反应。

完全缓解 (CR)：11% 与低剂量联合使用，1% 与舒尼替尼联合使用

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去年ASCO-GU会议上公布的这项研究是PD-L1单克隆抗体（）联合贝伐单抗对比舒尼替尼一线治疗晚期肾癌的III期临床研究。终点是在意向治疗人群 (ITT) 中，PD-L1 表达阳性 (IC ≥ 1%) 患者中研究者评估的 PFS 和 OS。

该研究共招募了915名患者，其中362名（40%）为PD-L1阳性患者。结果显示，在PD-L1阳性患者中，中位PD-L1单克隆抗体和贝伐单抗联合治疗组均未见成效。进展生存期 PFS 显着优于对照舒尼替尼治疗组（11.2 个月 vs 7.7 个月，HR 0.74，P=0.0 2） ，客观缓解率的ORR分别为43%和35%，生存数据尚不成熟，但统计显示有利于联合治疗组（HR0.68）。

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该研究是一项比较阿昔替尼和舒尼替尼联合用于晚期肾癌一线治疗的随机3期临床试验。主要终点也是 PD-L1 表达阳性患者的 PFS 和 OS。

中位无进展生存期 (PFS) - 联合组 13.8 个月，舒尼替尼组 7.2 个月；结果表明，它对检测为 PD-L1 阳性患者的癌细胞特别有用。

在 PD-L1 阳性患者中，阿西替尼组肿瘤缩小率为 55.2%，舒尼替尼组为 25.5%。

分析表明，所有亚组都可以从联合治疗中受益。

概括

很多人说我们现在靶向药其实很多，那么在联合免疫治疗的时代，晚期肾癌的一线治疗该如何选择呢？

首先，过去十年确实是晚期肾癌靶向治疗的时代，但免疫疗法的出现意味着靶向治疗不再是垄断，免疫靶向联合将逐渐成为主流。

对于中高危人群，这四项大型临床研究均支持免疫联合治疗优于单独靶向治疗。

对于低危人群来说，PD-1单克隆抗体联合CTLA-4单克隆抗体免疫和免疫没有明显优势，但免疫和靶向结合仍然比靶向治疗有优势。但在实践中，无论是单独使用靶向药物还是免疫和靶向联合治疗用于低危人群，都需要考虑更多的因素，包括经济成本和不良反应。

国内所有靶向药物均纳入医保。因此，如果治疗效果不能与联合免疫治疗或不良反应的成本相平衡，那么我认为靶向药物对于低风险人群来说仍然是一个很好的治疗选择。当然，也有个别不利的预后因素。人群，如肉瘤样分化，仍需结合。

因此，未来晚期肾癌一线治疗需要考虑的因素越来越多，生物标志物研究的个体化指导迫在眉睫。