乳腺癌临床应用与靶向治疗的研究进展及前景分析！

乳腺癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，也是女性最常见的癌症。全球乳腺癌发病率呈上升趋势，乳腺癌已成为我国女性健康的头号杀手。根据世界卫生组织的数据，全球每年有 138 万新病例，45.80,000 人死于乳腺癌。乳腺癌是一种异质性恶性肿瘤，基于雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）（统称激素受体HRs）和人表皮生长因子受体2（HER2，又称）的状态分为不同的亚型，如A型、B型、HER-2阳性型和三阴性型。HR 和 HER2 状态决定药物治疗方案。

表 1：乳腺癌的临床类型

自 1990 年代以来，全球乳腺癌死亡率一直在下降。除了由于乳腺癌筛查的发展，早期病例比例增加，早期诊断和治疗效果显着，另一个重要原因是乳腺癌综合治疗的发展，提高了疗效。

靶向治疗作为除手术、放疗、化疗三种传统治疗方法之外的一种新型治疗方法，具有特异性强、疗效显着、毒副作用小等优点。乳腺癌已进入靶向治疗时代，已成为最有效的实体瘤疗法之一。目前乳腺癌靶向治疗靶向的靶点或通路主要有HER-2、VEGF、EGFR、TROP-2、LIV-1等。

图1：与乳腺癌临床应用及靶向治疗相关的靶点

靶向 HER-2 的药物

HER-2（人表皮生长因子受体异常表达2）是乳腺癌患者最常见的类型，HER-2在正常组织中不表达，但在肿瘤组织中过度表达。1998年针对HER推出-2曲妥珠单抗大大提高了HER-2阳性乳腺癌患者的生存率，HER-2是乳腺癌治疗的重要靶点，目前仍有许多靶向HER2的药物正在临床验证中。

靶向HER2的药物主要分为单克隆抗体（包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）、小分子酪氨酸激酶抑制剂（代表药物为拉帕替尼）和抗体偶联药物（恩美曲单抗）三类。

曲妥珠单抗

曲妥珠单抗 (, ) 是第一个治疗乳腺癌的靶向药物。它特异性结合HER2受体的细胞外IV区，抑制HER2受体的激活，用于治疗HER-2阳性转移性乳腺癌。自1998年获批以来，在治疗乳腺癌方面取得了显著成效。而曲妥珠单抗已在中国上市并纳入医保，在国内患者中得到广泛应用。

帕妥珠单抗

帕妥珠单抗 (, ) 特异性结合 HER2 受体的细胞外区域 II 并抑制 HER2 受体的激活。该药物于 2012 年被批准用于治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌。它也已在中国上市并纳入医疗保险。

T-DM1

T-DM1（ado-, ）是一类单克隆抗体药物和小分子抑制剂的嵌合药物。通过将人源化单克隆抗体曲妥珠单抗 ( ) 与 DM1 连接，将毒剂靶向递送到癌细胞中。它不仅具有曲妥珠单抗的靶向治疗作用和细胞毒物质的抗肿瘤作用，还可以促进细胞毒药物与HER-2表面受体的结合，增强对肿瘤细胞的杀伤力，减少不良反应。适应症是晚期乳腺癌。它是第一个用于治疗乳腺癌的抗体偶联药物。

(fam-)也是一种靶向HER2的ADC药物，它采用独特的ADC技术，通过4肽接头将靶向HER2的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗与新型拓扑异构体相结合。酶 1 抑制剂 () 衍生物连接在一起，将药物输送到细胞内，杀死癌细胞。用于治疗转移性疾病中接受2种或多种抗HER2药物治疗的成年HER2阳性转移性乳腺癌患者。

来那替尼

是一种不可逆的泛 ErbB 受体酪氨酸激酶抑制剂，靶向 HER-2 和 HER-1 的多个靶点。对曲妥珠单抗耐药的HER-2阳性乳腺癌患者在用来那替尼治疗后仍能取得良好的治疗效果。

吡罗替尼

是恒瑞医药自主研发的泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制HER1、HER2和HER4通路，已获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗HER2阳性乳腺癌。

靶向 VEGF 的药物

VEGF（血管内皮生长因子）在血管生成的诱导中起重要作用。VEGF在癌细胞中过度表达，有利于肿瘤细胞的血管生成，从而促进癌细胞的生长。VEGF在乳腺癌中的表达阳性率可达50%左右，具有重要的治疗潜力。该靶点的靶向药物为抗血管生成药物，目前已有临床批准的具有相同靶点的其他适应症药物。

贝伐单抗

贝伐单抗（ ）可以选择性地结合 VEGF 并阻断其生物活性，影响新血管的形成，从而抑制肿瘤生长。2004年2月，美国FDA批准贝伐单抗作为世界上第一个抑制血管生长的单克隆抗体供临床使用。然而，随后的研究发现，贝伐单抗可以延缓乳腺癌的进展，但没有总体生存获益。因此，2011 年 11 月，美国 FDA 因其安全性和有效性而撤回了贝伐单抗用于治疗乳腺癌的适应症。但贝伐单抗在乳腺癌中的应用研究从未停止。研究发现贝伐单抗/吉西他滨联合用药表现出良好的药物活性，可作为HER2阴性MBC的一线化疗药物。

靶向EGFR的药物

表皮生长因子受体（EGFR）是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。EGFR阳性率主要在三阴性乳腺癌中较高，约为37%。EGFR的阳性表达可能与化疗耐药和预后不良有关。2020年9月，FDA批准乐天生物开发的EGFR靶向药物上市，用于治疗无法切除的头颈部恶性肿瘤患者。目前尚无批准用于治疗乳腺癌的 EGFR 靶向药物，但 EGFR 作为潜在的治疗靶点具有巨大潜力。

西妥昔单抗

西妥昔单抗可特异性作用于EGFR的胞外区，竞争性阻断表皮生长因子等配体与EGFR的结合，使受体失活，从而阻断肿瘤细胞内的信号转导，抑制增殖。并诱导细胞凋亡。

在乳腺癌的治疗中，大量临床前研究证实西妥昔单抗联合化疗或放疗可发挥协同作用，客观缓解率高于西妥昔单抗单药治疗。

针对 TROP-2 的药物

（肿瘤相关钙信号蛋白2)是一个新兴靶点，最常见于三阴性乳腺癌，阳性率达90%以上。近年来，虽然乳腺癌的疗效有了很大提高, 但三阴性乳腺癌(-, TNBC) 的发病年龄较其他乳腺癌更小，侵袭性更强，治疗一直是个难题。

它是一种抗体-药物偶联物，通过（CL2A）将靶向 TROP-2 的抗体与毒素 SN-38 连接起来，用于治疗复发性或转移性三阴性乳腺癌患者。它已在中国获批临床使用，在不久的将来会给更多的患者带来希望。

靶向 LIV-1 的药物

LIV-1（锌离子转运蛋白ZIP6)是锌转运蛋白的一员，早期的研究主要集中在锌离子的转运功能上。在癌症、食管癌、胃癌等其他几种癌症中异常表达。近来LIV-1被大力研究，可用于各种实体瘤的靶向治疗。

(SGN-)

LIV-1 靶向单克隆抗体使用专有的 ADC 技术与细胞毒性 MMAE 相关联。它目前处于治疗乳腺癌和其他实体瘤患者的 2 期临床试验中。在1/2期临床试验中，联合默克公司的PD-1抑制剂，在治疗不可切除和转移性三阴性乳腺癌患者中达到了54%的客观缓解率。2020年，默克签署了价值42亿美元的合作协议，评估单药或联合三阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌和其他表达LIV-1的实体瘤的疗效。

已批准用于其他乳腺癌靶点的药物

作为专注于生物药开发的蛋白技术、产品和服务的全球品牌，已开发出一系列高活性、高纯度、多属、多标记的乳腺癌相关靶卵/等关键试剂。磁珠/抑制剂筛选试剂盒用于抗体药物的开发和筛选以及血液药物浓度的分析。

磁珠

PK血药浓度检测试剂盒

验证清单

>高纯度——MALS 验证

EGF R, His Tag(Cat. No. EGR-) 的 90% 以上，SEC-MALS 测定的 90-115 kDa。

>各种应用场景

>>>> 抗体药物筛选鉴定

积极的（）-

TROP-2, His Tag (Cat. No. TR2-) at 1 μg/mL (100 μL/well) 可以与 TROP-2, IgG1 结合，a 0.1-2 ng/mL (QC)。

()-spr

() 在 CM5 芯片上通过抗 IgG Fc 可以结合 Her2、His Tag (Cat. No. HE2-)，与 SPR (T200) ( ) 中一样具有 1.07 nM。

流式细胞仪

Anti-Her2 CAR-293 的 2e5 与 100 μL 1 μg/mL 的 FITC-Her2、His Tag（货号 HE2-）和 FITC 一起用于（QC）。

>>>>血药浓度分析

HER-2：anti-HER-2 通过anti-HER-2。

Anti-HER-2 (1:2，从 20 μg/mL 到 0.039 μg/mL) 进入 HER-2: Anti-HER-2。