贝伐单抗治疗复发高级别脑胶质瘤的疗效及安全性治疗方法

恶性胶质瘤占脑肿瘤的40%～50%，是最常见的颅内恶性肿瘤。其预后极差。新收治的高级别胶质瘤患者采用标准治疗，即最大限度切除肿瘤后同步辅助治疗。放疗和替莫唑胺化疗后的 5 年生存率保持在 <10%，中位总生存期为 12 至 15 个月。由于其侵袭性和对化疗的相关耐药性，高级别胶质瘤难以实现长期局部控制率，超过 80% 的高级别胶质瘤在初始治疗完成后 1 年内复发。复发性高级别胶质瘤的治疗选择包括再次手术、再疗程放疗和有限的全身化疗，其中立体定向放疗（体、SBRT) 是一种有效的治疗方法。海军总医院肿瘤中心康静波

SBRT可提高复发性高级别胶质瘤的局部控制，治疗复发性高级别胶质瘤安全有效。尽管放射治疗通常被认为会破坏肿瘤血管，但它可以通过缺氧诱导因子-1α介导的途径刺激肿瘤血管生成。因此，放射治疗联合血管生成抑制药物可取得较好的临床效果。贝伐单抗是一种人源化小鼠单克隆抗体，通过作用于血管内皮生长因子 (VEGF) 来抑制血管生成。治疗非小细胞肺癌、肾细胞癌和复发性高级别胶质瘤。在 4 级胶质瘤中，VEGF 常高表达，但 VEGF 高表达的患者通常预后较差。贝伐单抗联合伊立替康治疗复发性高级别胶质瘤有效，不良反应少。基于此，本研究回顾性评价了射波刀联合贝伐单抗治疗复发性高级别胶质瘤的疗效和安全性。

1 材料与方法

1.1一般信息

选取2013年3月至2014年10月在海军总医院癌症临床中心接受射波刀治疗的复发性高级别胶质瘤患者20例，其中男5例，女15例；男女比例为1:1。3、年龄32～74岁，平均55.4岁。所有患者的量表（KPS）为70～90分，平均分78分。WHO胶质瘤病理分级标准：Ⅲ级5例，Ⅳ级15例。所有患者均签署了 ​​ 和贝伐单抗治疗的知情同意书。

1.2纳入排除标准

（1)纳入标准：①病理诊断明确；②术后复发高级别胶质瘤初始治疗及术后放疗联合替莫唑胺化疗标准治疗；③仅放疗1次，且第一次放疗6次以上月；④KPS评分>70；⑤血常规、肝肾功能、心肺功能正常，无严重基础疾病；⑥射波刀治疗后随访时间≥3个月。随访期间MRI影像学检查可评价； ⑦射波刀治疗后未进行手术或其他可能的局部根治性治疗方案。

(2)排除标准：①无病理诊断；②初始治疗未按手术及术后放疗联合替莫唑胺化疗的标准治疗；③调强放疗2次以上；④KPS评分<70；⑤严重基础疾病；⑥射波刀治疗后随访期间无可评价的MRI影像学检查；

1.3仪器和药物

美国公司生产的射波刀SBRT系统用于治疗。治疗中使用6MV直线加速器作为放射源。照射。贝伐单抗（上海罗氏制药有限公司）。

1.4网络刀处理方法

（1)用热塑性记忆面罩固定。所有患者进行定位CT扫描，患者用平板热塑性薄膜固定，扫描范围从颅骨顶部到锁骨，扫描条件为双重视野（DFOV）30cm×30cm，管电压，管电流，层厚2mm，患者行MRI机T1加权和T2加权增强扫描，扫描范围为整个颅骨，层厚3mm。医生结合 CT 和 MRI 定位图像，在给定的剂量和剂量限制的情况下，描绘出目标体积和处于危险中的器官。

射波刀剂量分为20-25Gy/次，治疗4-5次。>3cm，射波刀剂量分为25~37Gy/次，治疗4~5次。

(3)将图像和描绘的目标体积和ORR推送到​​的SGI服务器（版本C310)。在服务器上，将图像和描绘的目标体积和ORR上传到数据库。创建一个新计划在规划系统上（版本2.0.1.0)，使用六维颅骨追踪（6D），并选择合适的中心对齐，这样数字化重建的两个相互正交的参考场的图像（ ，DRR）在图像的正面和顶部留下约1cm的间隙。选择合适尺寸的准直器进行优化计算，并包裹超过95％的目标体积的剂量被用作规定剂量，同时考虑到总跳数 (MU) 和射束数。经主管医师确认后可形成可执行方案。

1.5 次贝伐单抗治疗

15例患者在射波刀治疗前静脉滴注贝伐单抗，5例患者在治疗期间静脉滴注贝伐单抗，剂量均为5mg/kg，每2周1次，共28天，1个周期，4个周期需要完成。

1.6 评估标准

(1)采用实体瘤疗效评价标准(in, )：肿瘤最长径及全部病灶消失4周为完全缓解(CR)；4周内缩小>30%为部分缓解(PR)周；增加20%为疾病进展（PD）；非PR或PD为疾病稳定（SD）。治疗观察的短期疗效指标为公式1、公式2：

缓解率=（CR+PR）÷所有患者（1)

临床受益率=（CR+PR+SD）÷所有患者（2)

长期疗效为无进展生存期（PFS）1年生存率。

(2)患者在射波刀治疗3个月后进行增强MRI评估近期疗效并填写癌症患者生活质量量表[FACT-G中文版(v4.< @0)] 评估生活质量是否有改善；治疗观察指标：生活质量改善率。

（3)使用放射治疗肿瘤学合作组（RTOG）急性放射损伤分级标准和欧洲癌症研究和治疗组织（和，）晚期放射损伤分级标准评估放射反应。不良药物反应参考美国国家癌症研究所第三版一般不良反应评价标准（ ）分为0-4级。

（4)随访从射波刀治疗结束开始至2015年9月31日结束，在射波刀治疗结束后1周和3个月进行随访，之后每3个月随访一次。率100%。

1.7统计方法

采用SPSS 22.0统计软件，通过该方法计算存活率，计数数据以Log Rank（-Cox）检验后的比率表示。

2 个结果

2.1近期效果

射波刀治疗3个月后复查MRI以评价近期疗效。根据疗效评价标准，20例患者中，CR 3例，PR 9例，SD 6例，PD 2例；治疗有效率为60%。90%的临床获益。

2.2无进展生存率和1年生存率

中位 PFS 为 6.7 个月，1 年生存率为 45%。

2.3 提高生活质量

射波刀联合贝伐单抗治疗3个月后，患者自我感知生活质量改善率为66.7%（12/18)，其中2例患者未填写质量的生命测量量表。

2.4 不良反应

治疗期间及治疗后1周，患者出现不同程度的乏力、食欲不振、恶心等2-3级不良反应；未观察到4-5级不良反应。

（1)神经系统毒性：①3级神经系统毒性不良反应5例，其中严重记忆障碍1例，占5%，脑水肿4例，需住院治疗甘露醇和激素输液治疗，占20%；②2级神经系统毒性6例，占30%，表现为乏力、厌食。

(2)药物不良反应：输注贝伐单抗后出现2级药物不良反应高血压2例，占10%；出现轻度皮肤淤滞1例，给予对症治疗后恢复正常；出现蛋白尿1例，占5%。

3 讨论

近年来多项研究证实，分割立体定向放射治疗（HSRT）相对安全有效。本研究采用HSRT替代SRS系统的原因有：（1）可以减少患者的治疗时间，缓解患者不适；（2）分次分次治疗符合放射生物学原理；③ 可以治疗较大的肿瘤而不增加急性或亚急性不良反应；④降低放射性脑坏死的发生率。

联合治疗越来越多地用于复发性胶质瘤，其中贝伐单抗通常与伊立替康联合用于复发性胶质瘤。此外，贝伐单抗常用于难治性脑水肿的临床治疗。贝伐单抗临床应用的主要不良反应包括出血风险增加、高血压和蛋白尿等，但可单独使用或与复发性胶质瘤联合使用。伊立替康治疗胶质瘤的耐受性良好，颅内出血发生率低。使用SBRT治疗复发性胶质瘤也有较多相关报道，但不良反应发生率普遍较高。等 2012 年报道，23 例复发性胶质瘤患者接受 SRS 治疗，中位剂量为 20 Gy，中位照射次数为 2 次。12例接受替莫唑胺（TMZ）治疗，11例单独接受SRS治疗。联合组的中位生存期为 12 个月，单用 SRS 组为 7 个月。6个月PFS联合组为66.7%，单独SRS组为18%。中位进展时间分别为 7 个月和 4 个月。大多数患者都会出现激素依赖。联合组有1例放射性坏死（4.3%），>40%的患者出现3级血液学毒性。等报道采用HSRT（30Gy/5次）联合化疗治疗复发性恶性胶质瘤，共入组54例。HSRT 同时并随后用药物 TMZ 治疗。入组患者均接受标准适形放疗（60Gy/30次）和辅助TMZ，共12个周期，两次放疗之间的中位时间为15.5个月。HSRT 后的中位生存期为 12.4 个月，1 年和 2 年生存率分别为 53% 和 16%。中位 PFS 为 6 个月，1 年和 2 年 PFS 率为 24% 和 10%。脑坏死率高达7%。然而，HSRT联合贝伐单抗治疗复发性高级别胶质瘤的相关研究较少。脑坏死率高达7%。然而，HSRT联合贝伐单抗治疗复发性高级别胶质瘤的相关研究较少。脑坏死率高达7%。然而，HSRT联合贝伐单抗治疗复发性高级别胶质瘤的相关研究较少。

贝伐单抗治疗脑肿瘤的优势包括直接抑制肿瘤相关血管生成、肿瘤相关血管正常化、直接抵抗高级别胶质瘤中高表达VEGF的癌细胞、损伤胶质瘤干细胞周围的微血管、和胶质瘤的初步治疗。浆体瘤联合贝伐单抗的化疗方案并未显着延长患者生存期，脑肿瘤放疗通常被认为是破坏肿瘤血管，但临床前基础研究表明放疗可诱导缺氧诱导因子-1α介导通路刺激肿瘤血管生成。此外，VEGF 常在放射性坏死组织中高表达，贝伐单抗不仅能有效抵抗肿瘤血管生成，还能有效减少放射治疗相关的不良反应（放射坏死、水肿等）。因此，放疗和贝伐单抗可能会获得更大的临床益处。等人报道，25 名复发性高级别胶质瘤患者在放疗前每 2 周给予 10 mg/kg 贝伐单抗。28d为一个周期，使用至肿瘤进展，第一周期贝伐单抗后接受30Gy/5次HSRT，高级别患者有效率为50%，6个月PFS为65%，中位总体生存12.5个月，1年生存率为54%。等人报道的前瞻性临床研究证实，SBRT联合贝伐单抗治疗15例复发性高级别胶质瘤患者安全有效，仅1例患者出现3级神经系统不良反应。与我院其他采用射波刀未联合贝伐单抗联合治疗的复发性高级别胶质瘤患者的初步随访数据相比，贝伐单抗联合治疗具有更好的临床症状改善率和更高的无病生存率。然而，总生存时间是否增加还有待进一步的随访数据进行比较。

综上所述，​​联合贝伐单抗治疗复发性高级别胶质瘤具有良好的疗效和安全性，而TMZ、贝伐单抗等药物联合使用可能有更好的临床获益，但仍有很多问题需要解决急：如放疗的剂量分割模式，哪些患者是这种治疗模式的受益者，最佳治疗剂量和疗程是多少，哪些患者有严重毒性的高风险，影响疗效的预后。有哪些因素，这些都需要更深入的研究。因此，射波刀联合贝伐单抗能否作为复发性胶质瘤的抢救治疗仍需大样本、随机、多中心的前瞻性研究来证实。