肝动脉灌注化疗联合索拉非尼治疗肝细胞癌的2期临床研究

在临床实践中，约13%-32%的肝癌患者在确诊时有门静脉癌栓[1, 2]。这些患者预后较差，中位生存时间仅为2.7-4.0个月[3, 4]。口服索拉非尼是这些患者的标准治疗，但疗效并不理想，中位生存期约为5.5-7.2个月。在日本，以顺铂为基础的肝动脉灌注化疗 (HAIC) 是治疗 HCC 并发门静脉癌栓的另一种选择。这种将化疗药物通过导管注入供应肿瘤的动脉的治疗方式可降低化疗药物的全身毒性并提高客观缓解率（22%-48%）。最近，有学者提出索拉非尼联合HAIC治疗肝细胞癌的疗效优于单用索拉非尼。这是因为 HAIC 可有效降低肿瘤负荷，而索拉非尼似乎对肿瘤负荷较低的 HCC 患者更有效。此外，临床前研究表明，索拉非尼与化疗具有一定的协同抗肿瘤作用。从已发表的临床研究结果来看，以顺铂为基础的肝动脉灌注化疗的疗效尚未得到有效证实。与顺铂相比，奥沙利铂在药代动力学、生化、细胞毒和免疫学等方面具有一定的优势。2018年，中山大学肿瘤医院史明教授开展了以奥沙利铂为基础的肝动脉灌注化疗联合索拉非尼治疗肝细胞癌的2期临床研究。基础肝动脉灌注化疗联合索拉非尼显着提高肝癌合并门静脉癌栓患者的生存率，12个月生存率高达52.7%。

这是一项随机、平行对照、开放标签的 3 期临床研究 [1]。该研究共纳入 247 名未经治疗的肝癌和门静脉癌栓患者。入组患者肝功能分级为-Pugh A，ECOG评分0～2分，至少有1个可测量病灶（1.1）并具有适当的器官功能。入组患者被随机分配至索拉非尼组（ ）和索拉非尼联合HAIC组（ ）按1：1接受治疗，分层因素为门静脉癌栓分级（VP​​​）1-2、VP 3和VP4）.该研究以3周为一个治疗周期，两组患者均接受口服索拉非尼/bid（第1-21天）治疗，索拉非尼 联合组在每个治疗周期的第一天接受HAIC治疗（奥沙利铂85 mg/m2，亚叶酸400 mg/m2，氟尿嘧啶400 mg/m2第1天推注，氟尿嘧啶2400 mg/m2连续输注46h）。如果疾病进展或研究者认为患者不能从索拉非尼单药治疗中获益，则允许患者从索拉非尼组交叉接受索拉非尼加 HAIC 治疗。主要终点是 OS（定义为从随机化到全因死亡的时间），次要终点是无进展生存期（PFS）（定义为从随机化到疾病进展或全因死亡的时间）、客观缓解率ORR（根据1.1标准达到CR和PR的患者比例）和安全性（V4.03）.

2016年5月1日至2017年10月10日共纳入247例患者，其中索拉非尼组122例，索拉非尼联合HAIC组125例。末次随访时间为2018年8月6日。两组患者基线特征均衡，其中HBV感染相关肝癌和高级别门静脉侵犯（Vp3和Vp4）患者高达80.6% . 索拉非尼联合 HA​​IC 组共有 485 名患者接受了 HAIC 治疗的中位数为每名患者 4 次。索拉非尼中位剂量组间无差异。随访治疗中，16例患者（12. 8%）索拉非尼联合HAIC组因肿瘤降期行根治性切除术，3例因肿瘤降期行根治性切除术。然而，在索拉非尼组中，1 名患者（0.8%）在交叉至索拉非尼联合 HA​​IC 组后接受了肝癌切除术（0.8% 对 1 名 2.8%，p

最终研究结果显示，与索拉非尼单药组相比，索拉非尼组联合HAIC组mOS分别为13.37个月vs7.13个月（HR=0.@ >35, 95% CI, 0.26-0.48, p

此外，索拉非尼联合 HA​​IC 组与索拉非尼单药治疗组的 mPFS 分别为 7.03 个月 vs 2.6 个月（HR=0.33；95% CI，0.@ >25-0.43;P

安全性方面，两组各级别治疗相关不良事件发生率相似，索拉非尼联合HAIC组为95.16% vs 索拉非尼为90.08单药组。% (p=0.15）；3/4 级不良事件发生率 53.23% vs 42.15% (p=0. 1< @0），严重不良事件发生率为 32.26% vs34.71%（p=0.69）。与索拉非尼联用常见 3/4 级HAIC 组的不良事件为中性粒细胞减少 (9.68%)、血小板减少 (12.9%) 和呕吐 (6.45%)。

1. 他，M. 等人。Plus of , 和 vs for With Vein 。贾马 5, 953–960 (2019).