两款3代TKIPK：阿美替尼vs奥希替尼哪家强？

时间：2022.04.02作者： 浏览次数：419

前言

EGFR作为肺癌的主要驱动因子，近年来在靶向药物方面取得了快速进展。自2005年第一代EGFR-TKI易瑞沙在中国上市以来，第一代TKIs厄洛替尼、埃克替尼、第二代TKIs阿法替尼、达克替尼和第三代TKIs奥希替尼、阿美天尼也已在中国获批相继。面对竞争的局面，患者该如何选择？哪个更强？今天小编就给大家做一个深入的分析。

两个第三代 TKI PK：阿美替尼和奥希替尼哪个更强？

二线治疗阳性患者，疗效竞争激烈，奥希替尼现有临床证据更高

奥希替尼和阿美替尼是目前上市的两款第三代EGFR靶向药物，均已获批用于第一代和第二代EGFR-TKI耐药后的晚期（非小细胞肺癌）阳性患者。

①奥希替尼的批准是基于III期研究的结果。

在 III 期试验中，419 名具有继发于第一代 EGFR-TKI 耐药性突变的非小细胞肺癌患者被纳入奥希替尼二线治疗，其中 116 名患者出现基线脑转移。结果显示，奥希替尼组的中位PFS（无进展生存期）显着长于化疗组，分别为10.1 vs 4.4个月（P<0.@ >001）.奥希替尼组的ORR（客观缓解率）也优于化疗组（71% vs 31%，P<0.001），两组的 DCR（疾病控制率）时间）分别为 93% 和 74%，中位 DOR（反应持续时间）分别为 9.7 和 4.1 个月。

在所有脑转移人群中，奥希替尼组的中位 PFS 比化疗组长 4.3 个月（8.5m vs 4.2m），颅内 ORR 为 70%对比 31%。奥希替尼组 3 级或更高级别的治疗相关 AE（不良反应）也少于化疗组（6% vs 34%），严重的治疗相关 AE 分别为 3% vs 13%，安全性更好奥希替尼组简介。

②阿美替尼的批准是基于II期研究的结果。

在 WCLC 2019 上公布的单臂 II 期试验的结果包括来自中国大陆（189 名患者）和台湾（55 名患者）的 244 名患者。结果显示，ICR（独立审查委员会）评估的阿美替尼二线治疗EGFR阳性晚期的ORR为68.4%，DCR为93.4%。次要研究终点中位 PFS（无进展生存期）为 12.3 个月。

基线脑转移患者的 ORR 为 61.5%，无基线脑转移患者的 ORR 为 72.6%。

安全性方面，阿美替尼3级及以上治疗相关AE发生率为20.9%，严重药物相关AE发生率为10.2%。

与奥希替尼相比，从临床证据水平来看，奥希替尼获批的证据更强。该药物的批准是基于在 III 期随机研究中与标准治疗的头对头比较。因此，与化疗相比，奥希替尼在疗效和安全性方面具有显着优势。另一方面，阿美替尼获批的II期数据缺乏对照组的数据对比，循证医学偏低。在疗效方面，两种药物间接比较势均力敌（见下表），但在安全性方面，奥希替尼的治疗相关3级及以上AEs发生率较低（见下表）。

奥希替尼用途更广

奥希替尼的研发历史比阿美替尼更长，起步更早，临床研究数据更成熟，适用人群广泛。与阿美替尼相比，除了二线治疗的阳性适应症外，奥希替尼还具有以下优势。

①EGFR一线治疗：研究中，奥希替尼一线治疗疗效优于第一代TKI，可显着延长患者的PFS和OS。国际四大肺癌指南均推荐奥希替尼作为EGFR的一线治疗。

②脑转移治疗证据确凿，对脑膜转移也有效：研究中奥希替尼疗效优于化疗，奥希替尼组中位PFS长于化疗脑转移患者组4.在3个月时（8.5m vs 4.2m），颅内ORR分别为70% vs 31%。此外，本研究中奥希替尼治疗中枢神经系统转移的比例低于化疗组（5% vs 14%），提示奥希替尼对脑转移有较好的预防作用。研究表明，41例脑膜转移瘤患者接受/d奥希替尼治疗的BICR评估ORR达到62%，中位DOR为15.2个月。NCCN 指南也推荐奥希替尼用于治疗脑膜转移瘤。.

③对难治性（插入突变）有奇效：张教授团队研究表明，在6例晚期EGFR突变患者中，奥希替尼单药治疗4例达到部分缓解PR，2例病情稳定SD， 2名患者病情稳定。控制率为 100%，中位 PFS 为 6.2 个月。国内另一例病例报告显示，化疗后使用奥希替尼联合西妥昔单抗的患者未能达到部分缓解PR。

④治疗EGFR罕见突变有一定疗效：在KCSG-LU15-09研究中，奥希替尼对36例罕见突变患者的ORR为50.0%，DCR为88. 9%。中位 PFS 为 9.5 个月。其中，突变患者的ORR为78%，突变患者的ORR为53%，突变患者的ORR为38%。

谁是EGFR的一线治疗？

已在中国上市的具有一线适应症的第二代和第三代EGFR-TKI包括阿法替尼、达克替尼和奥希替尼。三种药物，哪一种更好？这里从多方面进行客观对比。

研究设计比较

要知道，不同药物的研究设计不同，纳入标准也不统一，也不能统一。可以理解为，敌人对抗不同TKI的强度不同，所以横向功效比较时，结果会有偏差。因此，必须确定每项研究的关键特征。

①纳入患者基线脑转移情况：脑转移是缩短患者生存时间的主要因素。每项研究都包括具有可控（稳定）脑转移的患者。只有达克替尼试验明确排除了任何脑转移患者。似乎达克替尼面临着一个更好的敌人。

②研究设计允许交叉：在研究中，第一代TKI组进展后，允许交叉接受奥希替尼治疗。可见厂家对奥希替尼也是充满信心的。即使对照组的后排也使用了奥希替尼，但两组的预测 OS 值仍然存在显着差异。硬实力印证了好药早用的不争事实。

一线关键指标PFS的直观对比，

奥希替尼占主导地位

上述III期研究均以PFS为主要终点。在这里，我们还将重点比较每种 TKI 一线治疗的 PFS。 PFS 与其他药物的距离为 18.9 个月。

生存时间对比，奥希替尼再次获胜

生存时间是大多数患者关心的。间接比较，奥希替尼仍遥遥领先，OS为38.6个月。奥希替尼也是迄今为止公认的第一个延长OS的一线EGFR-TKI，打破了30年EGFR靶向药物未能突破生存极限的魔咒。

透脑能力对比：奥希替尼堪称“透脑之王”，对付脑转，防治并重

出色的入脑能力也在临床实践中得到充分体现。在试验 [9] 中，对于 CNS 转移患者，奥希替尼组的中位 PFS 显着优于第一代靶向药物，分别为 15.2m 和 9.6m。

此外，治疗期间，奥希替尼组和第一代TKI组6个月颅内（CNS）进展率分别为5%和18%，12个月CNS进展率分别为8%和24% ，分别。双铁证据不仅表明奥希替尼组出现脑部进展的患者明显减少，同时也证实了奥希替尼对阻止新的脑部转化有很强的作用。

说完3代PK1代，再来说说2代。达克替尼研究中明确规定不包括脑转移患者，因此无法评价脑转移的疗效。阿法替尼研究也未对脑转移患者进行亚组分析。从目前来看，奥希替尼治疗脑转移瘤证据最充分，疗效最好，是脑转移瘤患者的首选。

药物安全性比较

由于第三代药物在靶点抑制的选择上更具选择性，而第二代TKI结合靶点广泛，毒副作用相对较大。

专家评论

张玉辉主任医师

首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科，教授，博士生导师。

中华医学会呼吸分会肺癌组成员

中国医师协会呼吸内科医师分会肺癌组成员

北京市医学会呼吸分会肺癌组副组长

北京市癌症预防研究会肺癌分会常务委员

首都医科大学肿瘤学系肺癌组成员

中国老年病学会呼吸内科医师分会肺癌组成员

北京市肿瘤学会理事

EGFR是肺癌治疗的重要靶点，尤其是对亚洲患者而言，因为EGFR在亚洲的发病率可以占到40%。幸运的是，也有很多针对EGFR的治疗药物。目前，我国已推出3个第一代TKI、2个第二代TKI和2个第三代TKI。尤其是近期获批的国产第三代EGFR-TKI阿米替尼备受关注。

市面上的TKI种类繁多，患者在选择药物时难免会产生疑惑，到底哪种药物最适合自己。在药物疗效方面，如果是一线治疗，奥希替尼是目前唯一被公认为与传统疗法相比能够延长PFS和OS的双指标药物的EGFR-TKI药物。一线治疗优先推荐的主要原因。此外，奥希替尼对脑转移患者也有效，间接副作用比其他药物少，可提高肺癌患者的生活质量。因此，奥希替尼可以成为有条件的患者的首选。

对于一线/二代TKI患者，如果耐药后发生突变，可选择阿美替尼或奥希替尼。两种药物的疗效相近，但奥希替尼的安全性相对较好，其数据支持也是基于比较III期和化疗的临床研究，有足够的循证医学证据。当然，阿美替尼的推出也为国内EGFR患者带来了新的治疗选择。

梁志新副主任医师

解放军总医院呼吸与危重症医学科副主任

医学博士、副主任医师、副教授、硕士生导师

中国医学教育协会介入微创呼吸分会副会长

中国医师协会呼吸内科医师分会慢性病防治工作组副组长

中国肺癌防治联盟全体管理委员会委员

中华医学呼吸病分会青年委员

世界内镜医师协会呼吸内镜协会执行主任

北京市医学会内科分会会员

随着国内多个新药的上市，国产EGFR也进入了百家争鸣的时代。让我们来看看目前批准的适应症。除国产第三代TKI阿美替尼外，其他药物已获批一线治疗适应症。这意味着一线治疗的患者有多种选择。两种第三代药物奥希替尼和阿美替尼已获批用于二线治疗，这两种药物均可作为第一代和第二代EGFR-TKI耐药的保证底线治疗。

对比这两种第三代药物，阿美替尼和奥希替尼对阳性患者的治疗效果相似，但奥希替尼的研发历史更长，在各方面收集到的临床数据更充分。例如，研究表明奥希替尼对脑膜转移也有很好的疗效，国内也有报道奥希替尼治疗的病例。这些是奥希替尼的特点。阿美替尼目前只公布了一项II期研究的结果，还有更多用途有待明确，比如是否可以用于一线等，期待未来报告更多结果。

与可用于一线治疗的三种新一代TKI奥希替尼、达克替尼和阿法替尼相比，奥希替尼在PFS、OS、入脑能力和安全性等方面具有一定优势。当然，患者用药前也要考虑耐药后的先后顺序问题。虽然先用1代/2代药物，奥希替尼是可以顺序跟随的，但是这种顺序模式在现实世界中能够完成的比例非常小。此外，目前还有多种针对奥希替尼耐药的方案正在研究中，这些都表明未来早期使用好药可能是EGFR治疗的新趋势。

参考：

1.Tony S. al. 或——肺。2017

2.S Lu et al.A , Open-, -arm, II : The EGFR (HS-) for EGFR -

或非细胞肺 ().2019 WCLC

3.Yang JC、Ahn M、Kim D 等人。非细胞肺：AURA II [J]．的, 2017, 35(12): 1288-1296.

4.Fang W, et al.EGFR 外显子 20 和非细胞肺 BMC。2019 年 6 月 17 日；19(1):595.

5.方伟等人。A 与 EGFR 外显子 20 - Non-Cell Lung to plus 。Ĵ。2019 年 9 月；14(9):e201-e202.

6.Cho JHet 等人。用于非细胞肺 EGFR : A , Open-, II (KCSG-LU15-09).2020

7.Yi-Long Wuet al. 加上 for -line

与非细胞

肺 EGFR (LUX-Lung 6):

一个开放的，3.2014