有关癌的化学治疗：现状和未来展望摘要(组图)

大家早上好，今天跟大家分享一下肝癌药物治疗的现状和进展。当然，这篇文章是2018年发表的，只是回顾了2018年之前的相关情况。

肝细胞癌的化疗：现状和未来前景

概括

化疗是治疗晚期肝细胞癌的重要方法之一。基于两项关键性 III 期安慰剂对照研究的结果，索拉非尼现已被全球公认为晚期肝癌的标准治疗方法。在索拉非尼用于肝癌之后，已经进行了许多其他药物作为一线或二线化疗的 III 期试验，以确定这些药物中的任何一种是否可以为索拉非尼提供更好的生存益处。2016 年，在接受索拉非尼治疗后疾病进展的肝癌患者中，瑞戈非尼比安慰剂具有显着的生存优势。一年后的2017年，在未接受化疗的晚期肝癌患者中，乐伐替尼在总生存率方面并不逊于索拉非尼。最近，据报道，较新的药物如纳武单抗和卡博替尼也具有良好的疗效。目前，正在开发包括这些药物在内的各种新的联合方案。肝动脉灌注化疗（HAIC）是日本治疗局部晚期肝癌的常用方法，疗效高，远期疗效好。尽管已经在晚期 HCC 患者中进行了一些将 HAIC 联合索拉非尼与单独索拉非尼作为一线治疗的随机对照试验，但没有确凿的证据证明两者的优越性。未来，HAIC 的生存优势将得到证明，并作为晚期 HCC 患者的标准治疗方法之一。正在开发包括这些药物在内的各种新的联合用药方案。肝动脉灌注化疗（HAIC）是日本治疗局部晚期肝癌的常用方法，疗效高，远期疗效好。尽管已经在晚期 HCC 患者中进行了一些将 HAIC 联合索拉非尼与单独索拉非尼作为一线治疗的随机对照试验，但没有确凿的证据证明两者的优越性。未来，HAIC 的生存优势将得到证明，并作为晚期 HCC 患者的标准治疗方法之一。正在开发包括这些药物在内的各种新的联合用药方案。肝动脉灌注化疗（HAIC）是日本治疗局部晚期肝癌的常用方法，疗效高，远期疗效好。尽管已经在晚期 HCC 患者中进行了一些将 HAIC 联合索拉非尼与单独索拉非尼作为一线治疗的随机对照试验，但没有确凿的证据证明两者的优越性。未来，HAIC 的生存优势将得到证明，并作为晚期 HCC 患者的标准治疗方法之一。尽管已经在晚期 HCC 患者中进行了一些将 HAIC 联合索拉非尼与单独索拉非尼作为一线治疗的随机对照试验，但没有确凿的证据证明两者的优越性。未来，HAIC 的生存优势将得到证明，并作为晚期 HCC 患者的标准治疗方法之一。尽管已经在晚期 HCC 患者中进行了一些将 HAIC 联合索拉非尼与单独索拉非尼作为一线治疗的随机对照试验，但没有确凿的证据证明两者的优越性。未来，HAIC 的生存优势将得到证明，并作为晚期 HCC 患者的标准治疗方法之一。

HCC的化疗可分为全身化疗和肝动脉灌注化疗（HAIC）。在日本，全身药物治疗主要用于有肝外转移的晚期HCC患者，而HAIC主要用于局部晚期HCC，例如有血管侵犯征象的患者。关于全身化疗（图1），索拉非尼是晚期HCC患者一线治疗的标准疗法。即使在晚期HCC患者中，HAIC也表现出良好的肿瘤缩小和长期生存率，被广泛应用在日本经常采用。近年来，一些免疫肿瘤药物，如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体，开始受到广泛关注，试图开发其他有效的抗癌剂。在本文中，

全身化疗：未来方向

目前，世界范围内正在开发各种分子靶向药物，例如用于二线治疗的卡博替尼，用于治疗晚期HCC患者。晚期肝癌患者也在接受基于基因组测序的个性化癌症治疗。

分子靶向药物：卡博替尼

卡博替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，可阻断 MET 和 . 在一项 II 期随机停药试验中，该药物在 HCC 患者的一线和二线治疗中表现出令人鼓舞的临床活性（疾病控制率 78%；中位无进展生存期 4.4 个月；中位生存期为15.1 个月）。基于基因组测序的个性化癌症治疗

下一代基因组测序方法经常应用于其他癌症，例如用于 HER-2 阳性癌症的 HER-2 抑制剂、用于 EML4-ALK 融合的 ALK 抑制剂和用于 RET 融合的 RET 抑制剂，以发现潜在的分子机制并鉴定新的癌基因和肿瘤抑制因子。在晚期 HCC 患者中经常报道靶向 HCC DNA 和 RNA 测序，并且有报道称 TERT 启动子 TP53 可能是常见突变的驱动因素。TERT是肝癌的中心驱动基因和有希望的分子靶点，Hnt细胞中Wntβ通路的高激活率也是一个潜在的治疗靶点。在一项对索拉非尼治疗有显着肿瘤缩小反应的临床和分子背景研究中，在具有可评估 DNA 样本的 10 个 HCC 样本中的 3 个中观察到 FGF3/FGF4 扩增。因此，认为 FGF3/FGF4 扩增可能与对索拉非尼的反应有关。然而，在这些患者中无法达到预期的反应，基于集中进行的分子配置和分子选择队列和匹配药物构建的精准药物，以及基于基因组测序结果的基于分子靶向药物的个体化癌症治疗，也没有证据表明肝癌患者。

免疫疗法

共刺激和共抑制信号之间的平衡决定了细胞毒性 T 细胞活化的程度和免疫反应的强度。免疫检查点受体通常在肿瘤组织中上调并促进肿瘤逃避宿主免疫监视。肿瘤免疫治疗是一种很有前途的新型治疗策略，可以改善治疗相关的毒性和疗效。在几种免疫治疗药物中，一些免疫检查点抑制剂，如抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抗体和抗程序性死亡1（PD-1）/ ）配体1（ PD-L1）抗体，最近报道提供了有希望的结果。

免疫肿瘤药物：抗 CTLA-4 抗体

CTLA-4 是一种免疫检查点受体，仅在活化的 T 细胞和幼稚 T 细胞上表达。是一种阻断 CTLA-4 的单克隆抗体，CTLA-4 是一种干扰 T 细胞活化和增殖的抑制性辅助受体。已经在患有潜在慢性 HCV 感染的 HCC 患者中进行了 II 期试验。缓解率和疾病控制率分别为17.6%和76.4%，中位进展时间为6.48个月。因此，获得了良好的治疗效果和良好的安全性。

免疫肿瘤药物：抗 PD-1/PD-L1 抗体

是一种全人源 IgG4 PD-1 免疫检查点抑制剂抗体。它破坏了 PD-1 和 PD-L1/PD-L2 之间的相互作用，并可能恢复 T 细胞对肿瘤细胞的抗肿瘤免疫。已在未感染、HCV 感染和 HBV 感染的晚期 HCC 患者中进行了 (-040）) 的 I/II 期试验。结果表明，该药物在 HCC 患者中具有可控的毒性特征，包括未感染病毒和基础 HCV 或 HBV 感染的患者，并且在所有剂量水平和所有病因学队列中都观察到了良好的反应。此外，根据 -040 的更新分析，中位生存期显着延长（拉非尼患者未使用 28.6 个月；有索拉非尼病史的患者为 15.6 个月）。基于这些令人鼓舞的结果，美国 食品和药物管理局 食品和药物管理局 (FDA) 已批准将 用于一线治疗无效的晚期 HCC 患者。抗PD-L1抗体单药治疗的疗效/安全性已有报道，主要在既往接受过索拉非尼治疗的患者中有效40例，缓解率和中位生存期分别为10%和13.分别为 2 个月。

免疫疗法：前进的方向

为了探索免疫肿瘤药物单一疗法的潜在用途，一项正在进行的随机 III 期试验，将尼可单抗与索拉非尼作为晚期 HCC 患者的一线治疗。此外，另一项抗 PD-1 抗体 与安慰剂的 III 期试验正在进行中，以阐明该药物与安慰剂相比在二线治疗中的生存益处 (-240, )。在一些临床试验中，还测试了多种联合方案，包括抗PD-1/PD-L1抗体加抗CTLA-4抗体和抗PD-1/PD-L1抗体加分子靶向药物。

哈工大

由于预计HAIC与局部肿瘤浓度增加和局部抗肿瘤药物全身分布减少有关，因此认为抗肿瘤药物的作用更强。与全身化疗相比，该治疗方式疗效显着，全身不良反应发生率更低。在日本，HAIC 主要用于局部晚期 HCC 患者，例如有血管侵犯迹象的患者，许多研究人员报告了高反应率、良好的长期结果和可接受的毒性。然而，由于尚未从随机对照试验中获得 HAIC 生存优势的明确证据，因此尚未就其作为晚期 HCC 的标准治疗方法达成共识。

对于用于 HAIC 的化疗药物/方案，晚期 HCC 的最佳治疗方案仍存在争议。在使用的各种化疗方案中，顺铂（CDDP）（47-51）、5-FU加CDDP（52-58）和5-FU加干扰素）是日本最常用的，并且有报道称高反应率和良好的远期结局。因此，HAIC被认为是晚期HCC的有效治疗选择之一。虽然索拉非尼在日本已在类似试验中被批准用于晚期HCC的治疗，但是HAIC仍然经常用于高度晚期 HCC 患者。为了阐明 HAIC 的有用性，已经对索拉非尼与 ​​HAIC 进行了几项研究，结果显示，索拉非尼加 HAIC [CDDP] 组的中位生存期为 1 0.6 个月，单独索拉非尼的中位生存期为 8.7 个月。按有无门静脉癌栓和肝外转移分层的风险比为 0.60（P = 0.031），达到主要终点。因此，索拉非尼加 HAIC [CDDP] 与单用索拉非尼相比，在几乎所有检查的亚组中倾向于产生更有利的总生存期。根据修改后的标准，索拉非尼加 HAIC [CDDP] 组的独立中心评估确定的反应率为 21.7% (1 2.

在索拉非尼加 HAIC [5-FU + CDDP] 组中，必须放置留置端口，而接受 HAIC [CDDP] 的患者只需放置导管插入肿瘤供血动脉即可。HAIC 通常被认为很麻烦，但 HAIC [CDDP] 执行起来很简单，不需要放置端口。这些差异可能影响了两项试验的结果。此外，使用 CDDP 的 HAIC [CDDP] 在医学上非常可行，因为每次血管造影和 CDDP 的额外成本仅为 2000 美元左右，低于最近推出的分子靶向治疗和/或免疫肿瘤药物的成本。此外，另一个 HAIC [CDDP] 的一个吸引人的特点是其显着的肿瘤缩小效果。而接受 HAIC [CDDP] 的患者只需将导管插入肿瘤供血动脉就足够了。HAIC 通常被认为很麻烦，但 HAIC [CDDP] 执行起来很简单，不需要放置端口。这些差异可能影响了两项试验的结果。此外，使用 CDDP 的 HAIC [CDDP] 在医学上非常可行，因为每次血管造影和 CDDP 的额外成本仅为 2000 美元左右，低于最近推出的分子靶向治疗和/或免疫肿瘤药物的成本。此外，另一个 HAIC [CDDP] 的一个吸引人的特点是其显着的肿瘤缩小效果。而接受 HAIC [CDDP] 的患者只需将导管插入肿瘤供血动脉就足够了。HAIC 通常被认为很麻烦，但 HAIC [CDDP] 执行起来很简单，不需要放置端口。这些差异可能影响了两项试验的结果。此外，使用 CDDP 的 HAIC [CDDP] 在医学上非常可行，因为每次血管造影和 CDDP 的额外成本仅为 2000 美元左右，低于最近推出的分子靶向治疗和/或免疫肿瘤药物的成本。此外，另一个 HAIC [CDDP] 的一个吸引人的特点是其显着的肿瘤缩小效果。这些差异可能影响了两项试验的结果。此外，使用 CDDP 的 HAIC [CDDP] 在医学上非常可行，因为每次血管造影和 CDDP 的额外成本仅为 2000 美元左右，低于最近推出的分子靶向治疗和/或免疫肿瘤药物的成本。此外，另一个 HAIC [CDDP] 的一个吸引人的特点是其显着的肿瘤缩小效果。这些差异可能影响了两项试验的结果。此外，使用 CDDP 的 HAIC [CDDP] 在医学上非常可行，因为每次血管造影和 CDDP 的额外成本仅为 2000 美元左右，低于最近推出的分子靶向治疗和/或免疫肿瘤药物的成本。此外，另一个 HAIC [CDDP] 的一个吸引人的特点是其显着的肿瘤缩小效果。

HAIC：未来方向

乐伐替尼也被证明具有成本效益优势（在中国，乐伐替尼没有这个优势，因为它不在医保范围内），具有良好的肿瘤缩小效果，并显示出良好的成本效益。从肿瘤的角度来看，乐伐替尼加 HAIC [CDDP] 的组合也可能具有吸引力。有必要明确索拉非尼或乐伐替尼这两种药物中哪一种更适合与 HAIC [CDDP] 联合使用。此后，分子靶向药物加 HAIC [CDDP] 与单独分子靶向药物的 III 期试验预计将在日本进行。未来，人们有望证明 HAIC 具有生存优势，并将 HAIC 视为晚期 HCC 患者的标准治疗方法之一。

综上所述

索拉非尼和乐伐替尼被确立为晚期 HCC 的标准一线治疗，而瑞戈非尼则被用作标准二线治疗。最近宣布，卡博替尼的全球 III 期临床试验达到了总生存期的主要终点。此外，免疫肿瘤药物作为潜在有效的抗癌药物也开始受到广泛关注。目前正在尝试多种新型联合治疗方法，包括两种或两种以上免疫肿瘤药物联合使用、分子靶向药物与免疫肿瘤药物联合使用、分子靶向药物与HAIC联合使用等。世界。因此，在不久的将来，有望进一步提高晚期肝癌患者的治疗效果。