肝癌的化疗药物、靶向药物和免疫治疗药物的介入治疗

前言

我国是肝癌大国。2015年我国原发性肝癌发病率为46.6万，死亡率为42.2万。全世界原发性肝癌总发病率的一半以上。在我国所有癌症死亡率排名中，肝癌死亡率排名第二。

化疗对肝癌的作用非常有限，近10年只有多吉美（索拉非尼）可用于靶向药物。但今年 FDA 批准瑞戈非尼作为肝癌的二线靶向药物。同时，今年公布的其他药物如乐伐替尼和免疫疗法的肝癌临床试验结果也非常令人鼓舞。因此，我们收集整理了治疗肝癌（肝细胞癌）的化疗药物、靶向药物和免疫治疗药物，这些药物的疗效、主要临床试验结果、药物相关副作用等，希望帮助大家。

本文介绍了无辅助药物治疗肝细胞癌 (HCC) 的抗肿瘤药物。

本文中的关键信息

肝癌抗肿瘤药物适应症概述

在临床实践中，使用巴塞罗那分期代替 TNM 分期。详情请看复旦大学附属肿瘤医院赵建东教授的肝癌科普视频，里面对肝癌的诊断、分期、治疗进行了详细介绍：

肝癌科学

. 肝癌的化疗和介入治疗肝癌的化疗

化疗是使用药物来破坏癌细胞。全身（全身）化疗是指通过静脉注射或口服使用抗癌药物。这些药物进入血液并到达身体的所有部位，因此这种治疗可能对已经扩散到远处器官的癌症有用。

但肝癌对大多数化疗药物有抗药性。作为肝癌全身化疗最有效的药物是阿霉素（）、5-氟尿嘧啶和顺铂。但即使是这些药物也只能缩小一小部分肿瘤，而且缓解通常不会持续很长时间。即使在大多数研究中，联合化疗也不能帮助患者延长寿命。

NCCN肝癌指南对化疗的使用也很明确：支持使用化疗的证据有限，如果用于临床试验，是首选。“are data of, and its use in the a is”，请参考2017年NCCN肝癌指南第二版。

肝癌介入治疗：肝动脉灌注化疗和TACE（l经导管动脉化疗栓塞）

肝动脉灌注化疗：由于肝癌对全身化疗反应不佳，医生研究将化疗药物直接注入肝动脉，看看是否更有效。化疗药物通过肝动脉进入肝脏，但健康的肝脏会在大部分药物到达身体其他部位之前将其破坏。与全身化疗相比，该方法到达肿瘤部位的化疗药物更多、浓度更高，但不增加副作用。最常用的药物包括氟尿苷 (FUDR)、顺铂、丝裂霉素和多柔比星。

TACE与化疗和栓塞相结合，双重作用机制达到协同抗肿瘤作用。栓塞剂在处理的组织中诱导缺血和缺氧。化疗药物的动脉灌注为肿瘤提供了更高的药物浓度，患者的耐受性高于全身化疗。缺氧诱导血管内皮生长因子（VEGF）分泌，导致血管通透性增加。血管渗漏，以及缺氧诱导的细胞膜功能障碍和血流停滞，导致更多的化疗药物细胞内沉积和更多的肝内滞留。这些变化导致化疗药物进入体循环的减少，从而减少副作用和毒性。

TACE 是一线治疗后复发的早期（A 期）HCC 患者的二线治疗选择。对于中期（B期，多发结节），体格评估PS为0，肝功能良好（-Pugh A）的患者，推荐TACE作为一线治疗。相对禁忌证包括主门静脉瘤栓、胆道梗阻、肾功能不全和动静脉瘘。TACE的并发症包括出血、感染等。严重的并发症包括肝功能衰竭。

肝癌一线靶向药物：索拉非尼

靶向药物和标准化疗药物的作用不同。它们通常有不同的（有时不太严重）副作用。与化学疗法一样，这些靶向药物会进入血液并到达身体的所有部位，这使得它们可能对已经扩散到远处器官的癌症有用。由于标准化疗对大多数肝癌患者不起作用，医生一直在寻找更有针对性的治疗方法。索拉非尼（一线治疗）和瑞戈非尼（二线治疗）已获得 FDA 批准，并被纳入 NCCN 肝癌治疗指南。

（）索拉非尼，中国唯一获批的肝癌靶向药物

FDA 批准：2007

品牌名称：多吉美（索拉非尼片）

基本信息：

索拉非尼是一种靶向药物，它有两种作用方式。它有助于阻止肿瘤形成需要生长的新血管。它还针对癌细胞上的一些蛋白质，这些蛋白质通常可以帮助癌细胞生长。

索拉非尼是一种每天服用两次的片剂。这种药物最常见的副作用包括疲劳、皮疹、食欲不振、腹泻、高血压以及手掌或脚底发红、疼痛、肿胀或水泡。

不太常见但更严重的副作用包括流向心脏的血液问题以及胃或肠穿孔。

关键疗效指标：临床试验中多吉美的中位生存时间为6.5个月，安慰剂组为4.2个月。生存时间。

经过十多年的使用，大众对索拉菲尼的总体评价：

多吉美的两项重要国际多中心III期临床研究：

研究：2007年，首次报道了多吉美治疗晚期肝细胞癌的III期临床试验研究结果。本研究纳入的患者主要来自欧美国家。多吉美组和安慰剂组的中位生存期（OS）分别为10.7个月和7.9个月，是多吉美组的平均水平。仅将 2. 的生存时间延长了 8 个月。

研究：2008 年 6 月公布了亚太地区的结果。来自 23 个中心的 271 名亚洲患者（中国、韩国和台湾）入组，226 名患者随机接受多吉美（n=150） 或安慰剂（n=76）。结果显示多吉美的中位生存期为6.5个月，安慰剂组的中位生存期为4.2个月——即比较多吉美增加了生存期安慰剂组 2.3 个月。

多吉美降价与中华慈善总会援助（药物捐赠）信息

外号：多吉美降价通知

今天，2017年7月19日，人力资源和社会保障部官网发布了《人力资源和社会保障部关于将36种药品纳入国家基本医疗保险、工伤保险范围的通知》和生育保险药品目录B类”，其中多吉美被列入药品目录B类，价格为203元（0.2g/片）。小编仔细算了一下：降价后，多吉美的价格还不到之前价格的一半（之前大概是一盒），但不知道这个价格什么时候会在各地实行。

多吉美援助项目关键信息（中华慈善总会官方网站，2016年更新）：

援助对象：18岁或以上并了解自己的病情，经医学评估符合多吉美适应症，按说明书推荐剂量服用多吉美3个月持续治疗，取得明显疗效且无严重不良反应，经济上无力支付继续服用多吉美美国费用的中国患者。因为援助金额是有限的，满足以上条件并不一定就一定会得到援助。

自2016年4月2日起，救助模式调整为：3+N，即患者支付多吉美3个月的治疗费用（不少于6盒），之后进入项目接受救助赞同。

之前多吉美的价格大约是一盒（60片*0.2g/片），可以吃半个月。3个月6盒15万元。多吉美降价后3个月左右的费用，对于很多家庭来说是个不小的负担，尤其是对于已经花大钱治疗的患者。因此，符合条件的可以点击文末“阅读原文”进入中华慈善总会链接，了解更多相关信息。

肝癌二线靶向药物：瑞戈非尼

2017年4月28日，瑞戈非尼获得FDA批准，扩大了索拉非尼治疗肝细胞癌患者的适应症。第一种肝癌药物。

瑞戈非尼是索拉非尼的一种含氟药物，可以说是索拉非尼的新衍生物。 是一种口服激酶抑制剂，可阻断 1-3、Tie-2、Raf-1、BRAF、KIT、RET 和 FGFR。通常这些蛋白质帮助肿瘤细胞生长或帮助形成新的血管来喂养肿瘤，阻断这些蛋白质有助于阻止癌细胞生长。该药物目前已获 FDA 批准用于治疗转移性结直肠癌和晚期胃肠道间质瘤患者。

建议适应症：如果在服用索拉非尼期间或之后疾病进展，瑞戈非尼可作为肝癌治疗的二线药物，但仅针对-Pugh A型肝癌患者进行测试。-Pugh B肝癌患者需要分析确定患者的耐受性和受益情况。如果明显没有好处，不推荐。例如，不建议肝腹水患者使用索拉非尼。终末期Pugh C患者不推荐索拉非尼，因为毒性太大，患者不能耐受，利大于弊。

关键疗效指标：在批准的临床试验中，与安慰剂组相比，瑞戈非尼组的总生存期 (OS) 延长了 2.8 个月（中位 OS：10. 6 个月 vs 7.@ >8 个月；HR=0.62, 95% CI：0.50-0.78, p<0.001）。

批准：

瑞戈非尼是基于一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验获得批准的，该试验招募了 573 名具有巴塞罗那分期标准的患者——Pugh 肝癌 B 期或 C 期，这些患者在接受索拉非尼治疗后疾病进展。患者以 2:1 的比例随机接受每天一次口服 160 mg 瑞戈非尼加最佳支持治疗 (BSC)（n = 379) 或安慰剂加 BSC（n = 19）4)，第一次接受治疗每个 28 天周期的 21 天。治疗持续到疾病进展或无法耐受的毒性。

试验表明，瑞戈非尼显着提高了总体生存率（HR = 0.63, 95% CI：0.50, 0.79, P<0.0001） ，估计的中位 OS 在瑞戈非尼组为 10.6 个月，在安慰剂组为 7.8 个月。根据肝癌改良标准，无进展生存期 (PFS) 显着提高（HR = 0.46, 95% 置信区间：0.37, 0.56, P<< @0.0001），估计中位 PFS 为 3.1 在瑞戈非尼组和 1.5 个月在安慰剂组。基于修订标准的总体反应率在瑞戈非尼组和安慰剂组分别为 11% 和 4%。

瑞戈非尼治疗的中位持续时间为 3.6 个月（范围 0.03-29.4 个月），安慰剂为 1.9 个月（范围 0.2- 27.4 个月）。

ORR：索拉非尼的ORR仅为2%，而瑞戈非尼的ORR为11%。

一项针对 1142 名患者的随机安慰剂对照试验验证了安全性。瑞戈非尼治疗组和安慰剂组最常见的 3 级或以上不良反应为高血压（15.2% vs 4.7%）、手足皮肤反应（15.2% vs 4.7%) @2.6% vs 0.5%), 疲劳 (9.1% vs 4.7%), 腹泻（3.2% 对 0%）。在最后一次治疗剂量后 30 天，安慰剂组的死亡人数比瑞格非尼组多（瑞格非尼组 13.4%，安慰剂组 19.7%）。

常见的副作用包括疲劳、食欲不振、手足综合征（手脚发炎和肿胀）、高血压、发烧、感染、体重减轻、腹泻和腹痛。

不太常见但更严重的副作用包括严重的肝损伤、严重出血、心脏血流问题以及胃或肠穿孔。

瑞戈非尼的推荐治疗剂量为 160 毫克（四片 40 毫克片剂），在 28 天周期的前 21 天每天口服一次。

肝癌新药前景：乐伐替尼有望成为一线治疗药物

(,) 是一种多靶点激酶抑制剂，可阻断肿瘤细胞中的一系列调节因子，包括 -3、-4、α、KIT 和 RET。它目前已被 FDA 批准用于治疗分化型甲状腺癌和晚期肾细胞癌。

在2017年ASCO年会上，首次公布了乐伐替尼一线治疗uHCC的随机、开放标签、非劣效III期临床试验结果。共有 954 名既往未经治疗的 uHCC 患者（≥1 个可测量靶病变， B 或 C 期，-Pugh A，PS≤1），被随机分配到乐伐替尼组（478 名患者）或索拉非尼组（476 名患者） ）。

数据显示，乐伐替尼在uHCC一线治疗中不劣于索拉非尼，中位OS​​分别为13.6个月和12.3个月。在亚太人群中，乐伐替尼在肝癌一线治疗中的OS获益优于索拉非尼，乐伐替尼作为uHCC一线治疗的PFS、TTP和ORR也明显优于索拉非尼。

在安全性方面，两组出现治疗相关不良反应（ ）的患者数量相似，其中大多数乐伐替尼为高血压（42%）、腹泻（39%）、食欲下降（34%）和体重减轻（31%）。和疲劳（30%），与之前报道的乐伐替尼相似。乐伐替尼大多是高血压、腹泻、食欲不振。

展望：索拉非尼作为目前唯一获批用于不可手术或远处转移性肝癌的靶向药物，在过去十年中改善了全球部分晚期肝癌患者的预后，但疗效已延长数月。OS和副作用大，不能满足大部分患者的治疗需要。近十年来，许多分子靶向药物在III期临床试验中并未表现出优于索拉非尼的疗效，而乐伐替尼临床试验的阳性结果具有里程碑意义。

肝癌新药前景：免疫治疗药物

虽然现在看来，用于血管生成和信号传导的靶向药物可能已经达到了上限，但令人鼓舞的是，继续探索晚期肝癌药物开发的新途径。免疫检查点抑制剂无疑是过去几年癌症治疗中最令人兴奋的领域，尤其是抗PD-1免疫药物。

在2017年ASCO年会上，研究人员公布了临床试验040的结果。-040是抗PD-1免疫抑制剂（PD-1）治疗晚期或转移性肝细胞癌的I/II期研究。

目的：评价肝癌患者的剂量和疗效。

试验设计：共招募了 262 名患者。治疗剂量递增组（0./kg）有48例患者，剂量扩大组（3 mg/kg）有214例患者。70% 的患者之前曾接受过索拉非尼 ()，30% 的患者未接受过索拉非尼 ()。

最新测试结果：

在安全性方面，晚期肝癌的治疗与其他肿瘤类似，没有新的安全警告。在II期试验中，所有级别的治疗相关不良事件发生率为77%，但3-4级仅为23.5%，未发生5级事件。最常见的 3-4 级治疗相关不良事件为天冬氨酸氨基转移酶 (4%) 和丙氨酸氨基转移酶 (6.5%) 升高，无临床表现。

2017年5月24日，百时美施贵宝（- ）宣布，FDA已接受此前索拉非尼治疗后出现进展的肝癌患者在肝癌治疗中的扩大申请，FDA授予该申请优先批准。按照以往的规定，不出意外的话，预计FDA将在今年9月左右批准肝癌的申请。

肝癌药物展望：其他免疫治疗药物和联合治疗

其他免疫治疗药物和临床试验：

一项比较索拉非尼作为一线治疗的 III 期试验已经开始招募患者。另一种抗 PD-1 抑制剂也在 III 期临床试验中，招募在索拉非尼和其他治疗中取得进展的患者。

放疗联合抗PD-1免疫疗法：

免疫治疗在晚期肝癌中的应用是大势所趋。无论是单独应用免疫疗法还是与其他已知疗法联合应用，才能在肝癌中获得更多益处，是未来临床实践的探索方向，也是以患者为中心的肿瘤。临床治疗和研究的未来方向。

今年，《柳叶刀》发表了《柳叶刀》关于放疗联合抗PD-1免疫疗法治疗肺癌的研究。结果显示，放疗联合免疫治疗VS单独免疫治疗，联合治疗组获得更长的无进展生存期和总生存期。，安全性可以接受。其基本原理也适用于肝癌：大量数据表明，局部放疗会刺激全身免疫反应。还发现放射治疗可以增加肿瘤相关抗原的表达和多样性，这些抗原会引流淋巴结导致免疫反应，从而可能增加肿瘤识别和抗肿瘤活性。此外，结合放疗和 PD-1 阻断的临床前研究发现了协同抗肿瘤反应，

而在我们协助出国患者接受放疗联合抗PD-1免疫治疗后，也证明了强效联合治疗的威力（对于晚期肺复发转移的患者，放疗加PD-1治疗后肿瘤消失）癌症：海外医疗案例；TOMO刀鼻咽癌放疗+抗PD-1免疫治疗复发病例报告：强联合，疗效显着）。相信未来会有更多关于放疗联合抗PD-1免疫治疗治疗肝癌的研究。我们将拭目以待未来的一些临床研究。

其他肝癌、化疗和靶向药物治疗信托信息：

科普视频【放疗在肝癌中的应用】复旦大学附属肿瘤医院赵建东教授

癌症化疗深度科普系列之一：基本概念

癌症化疗深度科普系列二：化疗的副作用、应对与管理

癌症化疗深度科普系列三：化疗患者如何护理？

癌症化疗深度科普系列之四：口服化疗药物

肿瘤靶向治疗的重要基本概念

参考：

J、秦 S、P 等。for with who(): a,-,-,3[J]. , 2016.

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ASCO

et al: and the and of in the non-cell lung : a of the -001 1

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