奥希替尼作为一线 EGFR突变阳性阳性患者的耐药性与生存优势

肺癌是我国最大的恶性肿瘤，每年新增肺癌病例超过60万例。过去，化疗是晚期肺癌患者的主要治疗方法。随着驱动基因研究和分子检测的推进，靶向治疗逐渐成为特定基因突变肺癌患者的一线治疗方法。其中，表皮生长因子受体（EGFR）突变最为常见。常见的。我国约50%的肺腺癌患者存在EGFR突变，在不吸烟的腺癌患者中，这一比例高达60%～70%[1]。

阿法替尼是第二代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是第一个不可逆的 ErbB 家族（例如 EGFR、HER2 和 ）受体阻滞剂。与第一代可逆的EGFR TKI不同，阿法替尼可以不可逆地与ErbB家族受体结合，抑制与癌细胞生长和分裂相关的受体信号传导，阻止癌细胞生长繁殖，从而给患者带来更持久的生存获益。 2]。

虽然会出现EGFR TKI耐药，但与第一代EGFR-TKI相比，一线使用阿法替尼可以延缓患者的耐药时间，耐药机制与第一代药物相似。治疗后的决策选择对患者具有重要意义。

在 9 月 22 日的 CSCO 会议上，杨金骥教授报告了 LUX-Lung 3,6,7 研究中对一线阿法替尼耐药并接受后续治疗的患者的总体生存情况。好消息是，随后在一线阿法替尼取得进展的患者中使用奥希替尼带来了长期生存获益。

杨锦记教授

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EGFR突变阳性，

一线阿法替尼具有显着的生存优势

首先，让我们回顾一下 LUX-Lung 3,6,7 研究的结果。

在 LUX-Lung 3[3]（培美曲塞 + 顺铂对照）和 LUX-Lung 6[4]（吉西他滨 + 顺铂对照）研究中：

○ 与铂类化疗相比，阿法替尼显着提高了常见 EGFR 突变阳性患者的无进展生存期 (PFS) [3,4] 和总生存期 (OS) [5]。

○中国亚组分析，尤其是EGFR外显子19突变患者，阿法替尼与化疗相比显着提高了中国突变患者的总生存期，中位总生存期高达15.35个月[ 6]。

LUX-Lung 7[7]研究直接比较了阿法替尼与第一代EGFR TKI吉非替尼在EGFR突变阳性患者一线治疗中的疗效和安全性。研究显示：

○与吉非替尼相比，阿法替尼显着提高了患者的 PFS（11.0 个月 vs 10.9 个月，HR 0.73，P=0.017）和治疗失败时间（TTF，13.7 个月 vs 11.5 个月，P=0.007）@ >.2 年 PFS 率比较，阿法替尼为 2是吉非替尼的几倍。

○ 在 OS 方面（27.9 个月 vs 24.5 个月，HR0.86，P=0.2580）data， 也与吉非替尼相比有优势，从生存曲线上看，阿法替尼与吉非替尼相比呈现出提高总生存率的趋势。

综合LUX-Lung 3,6,7研究，阿法替尼一线治疗EGFR突变阳性获益显着。那么一线阿法替尼耐药后，如何选择后续治疗呢？

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71%的患者接受了二线或以上的治疗，

而且EGFR TKI优于化疗

此次，杨金霁教授回顾性分析在LUX-Lung 3,6,7研究中，EGFR常见突变（外显子19缺失突变、外显子21点突变）的患者对一线阿法替尼治疗耐药，接受其他治疗后的总生存期.

需要明确的是：所有患者的后续治疗均由其相应的主治医师确定；前瞻性收集数据作为后续研究；停用阿法替尼时无需进行活检。LUX-Lung 3 和 6 的数据截止时间为 2016 年 3 月 25 日，LUX-Lung 7 的数据截止时间为 2017 年 8 月 20 日。

下图为对一线阿法替尼治疗耐药的常见EGFR突变患者后续治疗的分布情况。

图1 EGFR常见突变患者一线阿法替尼耐药后的后续治疗

可以看出，阿法替尼一线治疗后，71%的患者（394）接受了后续治疗。在二线治疗中，46%的患者接受铂类化疗，7%接受单药化疗，9%接受第一代EGFR TKI，其余10%接受其他治疗。

在不同国家接受二线治疗的患者比例分析中，214名中国患者中有64%接受了二线及以上治疗。

那么，接受后续治疗的患者的中位持续时间是多少？

图2 一线阿法替尼治疗后的中位随访时间

图3 一线阿法替尼治疗后，EGFR突变亚型对后续治疗中位时间的影响

接下来，我们主要看一下二线治疗方案：

○ 图2显示，二线治疗中，含铂化疗的中位治疗时间为2.9个月（约4个周期），单药化疗的中位治疗时间为1.@ >4个周​​期月，第一代EGFR TKI单药治疗的中位治疗时间为5.7个月。

○ 图3显示外显子19缺失突变和外显子21点突变对后续治疗无明显影响。

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跳跃式生存福利！一线阿法替尼进展后

奥希替尼的长期生存获益

在 LUX-Lung 3,6,7 研究中，共有 37 名患者在一线接受阿法替尼，随后接受奥希替尼（任意数量的线），27% 的患者在二线接受奥希替尼。

奥希替尼的中位治疗时间是多少，会带来惊喜吗？

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图4 一线阿法替尼治疗后后续奥希替尼治疗的持续时间

从上图中我们看到：

○ 一线阿法替尼治疗后，后续奥希替尼的中位治疗时间达到20.2个月！

○ 值得注意的是，其中 10 名患者在接受一线阿法替尼进展后，接受二线奥希替尼治疗的中位 PFS-2† 为 53.3 个月。（†从开始阿法替尼治疗到最后一剂奥希替尼）

阿法替尼进展后奥希替尼的生存获益似乎不可忽视。

接下来，我们研究了在一线阿法替尼治疗后接受奥希替尼的所有患者的总生存期。

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图 5 接受奥希替尼一线阿法替尼治疗后患者的 OS 曲线

显然，图5中一线阿法替尼治疗进展后接受奥希替尼治疗的患者生存数据极佳，中位随访4.7年后，中位OS​​时间尚未达到。

我们知道 LUX-Lung 7 研究是阿法替尼与第一代 EGFR TKI 吉非替尼的头对头比较。那么，阿法替尼进展后使用奥希替尼和吉非替尼进展后使用奥希替尼有什么区别？请参阅下面的研究结果。

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图 6 LUX-Lung 7 研究中阿法替尼和吉非替尼治疗后接受奥希替尼的患者的 OS 曲线

截至 2017 年 8 月，阿法替尼的中位随访时间为 52.8 个月，吉非替尼为 51.9@>0 个月。两组的 OS 数据都非常好，未达到中位 OS。从生存曲线来看，阿法替尼在一线使用中似乎优于吉非替尼。

随访生存结局如何，我们期待进一步的随访研究。

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研究总结：在一线阿法替尼治疗进展后，

后续治疗的生存潜力

最后，让我们回顾一下这份报告的主要发现。

在LUX-Lung 3,6,7研究中，大部分（71%）EGFR突变阳性患者在一线阿法替尼治疗后接受了后续的一线治疗，包括铂类化疗、单药化疗、第一代EGFR - TKI 和其他治疗。

接受后续治疗的患者中，37人接受了奥希替尼治疗，这些患者接受奥希替尼治疗的中位时间为20.2个月；特别是其中10人接受了奥希替尼。在一线接受阿法替尼和二线接受奥希替尼的患者中，中位 PFS-2† 达到 53.3 个月。这些数据令人兴奋！

不过，研究人员也指出，由于样本量较小，这一结论仍需进一步验证。但毫无疑问，与第一代EGFR-TKI相比，一线使用阿法替尼可以延缓患者的耐药时间，耐药机制与第一代相似。进展后，二线使用奥希替尼可带来53.3个月的PFS-2†获益，这种序贯治疗策略无疑是开启长期生存之门的新钥匙。

参考

[1] 晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识（2013年版）。《中华肺结核与呼吸内科杂志》，第 37 卷，第 3 期，2014 年 3 月。

[2] 阿法替尼治疗非小细胞肺癌的研究进展。中国肺病杂志（电子版），卷。5，第 4 期，2012 年 8 月。

[3] LV 等人。临床杂志 2013；31:3327–34.

[4] 吴以林，等。2014;2:213–22.

[5] 杨建昌，等。2015;2:141–51.

[6] 徐CR，等。2017 年 CSCO。

[7] 公园 K 等人。2016;5:577–89.

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