2017年阿特朱单抗/贝伐珠单抗联合治疗肾细胞癌

根据一项名为 150 的 II 期试验， ( ) 和贝伐单抗 ( ) 联合用于转移性肾细胞癌患者的一线治疗令人鼓舞。基于这些结果，III 期 151 试验旨在比较阿特珠单抗/贝伐单抗与舒尼替尼作为转移性肾细胞癌患者的一线治疗药物。

已在转移性肾细胞癌中研究了免疫治疗检查点抑制剂加血管内皮生长因子 (VEGF) 通路抑制剂的组合，并取得了不同程度的成功。阿特珠单抗/贝伐单抗组合是更有希望的药物之一，其毒性低于已研究的其他组合，例如派姆单抗（）/帕唑帕尼（）和（）/帕斯卡佐帕尼或舒尼替尼。

“阿特珠单抗 + 贝伐单抗作为转移性肾细胞癌的一线治疗药物，在程序性细胞死亡配体 1（PD-L1)）阳性的患者中比舒尼替尼更有效。此外，该试验的独特之处在于在交叉队列的患者中观察到这种组合的临床活性，无论他们之前是否接受过一线阿特珠单抗或一线舒尼替尼，”- 综合癌症中心副教授、BMD 主任、乔治城大学医学院医学教授华盛顿特区的医学博士解释说。

跨队列

在 2017 年 ASCO 年会上，Dr. 介绍了一项针对从 单药治疗或舒尼替尼单药治疗导致疾病进展的患者的 II 期试验结果，其中一个交叉队列被招募到 / 联合组。1

所有交叉患者的客观缓解率为 26%，所有交叉患者的无进展生存期为 8.8 个月。PD-L1 表达≥1% 的患者反应适度。“与一线治疗单药治疗相比，同一患者在交叉组中的结果更好，”他说。

研究细节

这是第一个比较 单药治疗及其与贝伐单抗联合治疗以及舒尼替尼单药治疗转移性肾细胞癌一线治疗的随机试验。该研究将 305 名未经治疗的转移性肾细胞癌患者随机分组，分别接受阿特珠单抗/贝伐单抗联合治疗、阿特珠单抗单药治疗和舒尼替尼单药治疗。

该试验的一个独特之处在于，单药治疗组中出现疾病进展的患者可以在选择性活检后转入联合治疗组。欧洲不允许交叉，因此交叉分析中仅包括最初登记的患者的一个子集。

2016 年公布的一线临床结果显示，意向治疗分析中的无进展生存曲线重叠。联合组的中位无进展生存期为 11.7 个月，阿利珠单抗单药治疗为 6.1 个月，舒尼替尼治疗为 8.4 个月。

在一部分 PD-L1 阳性患者（定义为肿瘤浸润细胞中 PD-L1 表达 >1%）中，无进展生存期在联合治疗组中显示出早期优势。联合治疗组的无进展生存期翻了一番：联合治疗组为 14.7 个月，而 治疗组为 5.5 个月，舒尼替尼治疗组为 5.5 个月7.8 个月（联合治疗改善率为 36%）。

交叉细节

在一线舒尼替尼和阿特珠单抗组中，分别有 77% 和 75% 的患者出现疾病进展，并且在地理上符合跨入联合治疗组的条件。共有101例患者（一线舒尼替尼组57例，一线组44例）。

整个交叉队列的人口统计数据与一线患者相似，两个交叉队列的人口统计数据相似。与整体一线人群相比，交叉患者对一线治疗的反应较小，疾病进展的可能性更大。

交叉前，交叉患者一线治疗后，舒尼替尼的总缓解率为21%，阿特珠单抗为9%，总缓解率为16%。中位无进展生存期为 5.4 个月。

交叉至联合组后，总反应率为 26%（舒尼替尼治疗的交叉组为 28%，阿特珠单抗治疗的交叉组为 24%）。

“这些反应率优于这些患者的一线反应率，以及之前报道的二线阿特珠单抗或贝伐单抗单药治疗的反应率，”阿特金斯博士说。

在他就诊时，72% 的患者有持续反应，中位反应时间仍然无法估量。他补充说：“与对舒尼替尼或阿特珠单抗无反应的患者相比，对舒尼替尼或阿特珠单抗有轻微反应的少数患者的反应率略高。

所有交叉患者的中位无进展生存期为 8.8 个月：舒尼替尼治疗的交叉患者为 8.3 个月，阿特珠单抗治疗的交叉患者为 12.6 个月。

“与反应率一样，对单一疗法的短暂反应者在交叉后具有更长的中位无进展生存期，”Dr. 博士说。

PD-L1 反应

仅基于 PD-L1 反应，无论先前的治疗方案如何，基线时 PD-L1 阳性患者的反应率略高：28%，基线时 PD-L1 反应低或无反应的患者为 20%。疾病进展患者的 PD-L1 反应也有类似的趋势：33% 的 PD-L1 阳性患者，PD-L1 反应

在基线时交叉组患者或疾病进展患者中，无进展生存期与 PD-L1 反应之间没有显着相关性。“阿特珠单抗/贝伐单抗组合或交叉组合之间的安全性没有显着差异，”阿特金斯博士说。

肿瘤微环境

对试验结果与肿瘤微环境遗传特征之间关联终点的探索性检查将患者的肿瘤分为三个子集：血管生成、预先存在的免疫（T 效应标记）或骨髓炎症。

“在一线情况下， 对高 T 效应和高骨髓炎症患者的治疗活性降低表明潜在的免疫逃逸机制可以通过添加贝伐单抗来挽救，”博士说。

在 9 名从一线贝伐单抗过渡到联合治疗组的患者中，在肿瘤 T 效应因子高且骨髓炎症高的患者中观察到无进展生存期的改善以及疾病和反应稳定的趋势，但数据很少。

“疾病生物学分析表明，单独使用 降低了 T 高和高骨髓炎症患者的活性，与联合使用的一线无进展生存期明显相关。一线 治疗后的交叉患者的反应率2009-2010 年的研究表明，与贝伐单抗联用可能对挽救一些对阿特珠单抗单药治疗无反应的患者具有重要意义。生物标志物数据表明，联用的大部分作用可能是免疫作用，而微环境中的免疫抑制因素药物需要被阻断（结合贝伐单抗）才能看到反应，”阿特金斯博士在演讲后的问答环节中详细阐述。