EGFR突变是非小细胞肺癌中最常见的靶点：一代替尼治疗EGFR

EGFR突变是非小细胞肺癌最常见的靶点，但也是EGFR突变，为什么有些患者对靶向治疗效果较差或快速耐药。重要的原因之一是EGFR上存在一些罕见的突变，例如，，等等。第一代EGFR TKI药物已经不能满足此类患者的需求。还有哪些靶向药物可以治疗这种罕见难治的EGFR突变？会议更新的编辑摘要如下。

治疗策略

用于 EGFR，ORR 为 55%，创历史新高

() 是一种针对罕见 EGFR 和 HER2 外显子 20 插入突变的新型靶向药物。II 期试验正在评估波西替尼单药治疗的疗效。该试验招募了 EGFR（n=50） 或 HER2（n=13） 非小细胞肺癌患者），每天口服 16 mg ，EGFR 和 HER2 组中的大多数患者之前接受过铂类化疗（86% 和 77%）、TKI 治疗（34% 和 15%）或 PD-1/PD-L1 治疗（54% 和 62%）。

在 EGFR 组的 44 名可评估患者中，ORR 为 55%，确认 ORR 为 43%，意向治疗人群的中位无进展生存期为 5.5 个月，其中 19 名仍处于数据截止值患者正在接受治疗，其中6人已接受治疗1年以上。在 HER2 组 12 名可评估患者中，ORR 为 50%，确认 ORR 为 42%，中位 PFS 为 5.1 个月，5 名患者仍在治疗中。本研究中，波西替尼治疗EGFR的ORR创历史新高。在安全性方面，最常见的全级别不良反应包括腹泻（69.8%）、口腔粘膜炎（69.8%）、甲沟炎（60.3%） ）和干性皮肤（58.7%），安全可控。

奥希替尼联合EGFR单克隆抗体单独使用奥希替尼可发挥EGFR

奥希替尼联合治疗EGFR，ORR为50%

公布了奥希替尼联合治疗EGFR的I期扩展队列结果。最终，4 名患者可评估疗效，2 名患者部分缓解，ORR 为 50%，中位 PFS 为 5.3 个月。

国内奥希替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR病例，无进展生存期超过5个月

奥希替尼不仅可以与联用，临床前研究表明，西妥昔单抗可以增强奥希替尼对EGFR的抑制作用。广州中山大学肿瘤中心发布了一例奥希替尼联合西妥昔单抗的病例。

2018 年 1 月，一名不吸烟的 50 岁男子因反复咳嗽入院。CT 显示多处肺部病变，伴有肝、骨、肾和肾上腺转移。病理诊断为肺腺癌，二代测序显示EGFR（ ）。根据当时的研究，大多数EGFR-TKI对EGFR无效，2018年2月9日患者开始标准化疗：培美曲塞+卡铂+贝伐单抗6个周期，随后培美曲塞+贝伐单抗+6个周期的维持治疗. 患者最初有部分反应，但最终疾病进展。考虑到患者体质不适合继续化疗，2018年11月14日患者开始口服奥希替尼80mg/d，联合西妥昔单抗，每2周1次。

治疗1个月和2个月后，CT示肺内原发灶及转移灶略有缩小。所有不良反应，如II级皮疹和瘙痒，均能耐受。随后奥希替尼的剂量增加到每天 1 次，皮疹恶化，但可以耐受。5个月后左下叶病灶明显缩小，疗效评价为部分缓解。患者仍在接受联合治疗，无进展生存期大于5.0个月。

奥希替尼单药治疗EGFR，疾病控制率100%

中山大学肺癌研究中心张教授团队分析了一项关于奥希替尼对EGFR 20 ins患者疗效的回顾性研究。6名EGFR 20-ins患者在研究中接受奥希替尼治疗，均为晚期肺腺癌患者，主要为女性（5/6），中位年龄为64岁。其中4名患者发生肺转移患者 5 发生脑转移，患者 6 发生骨转移。2 例患者接受了一线奥希替尼，其他患者≥2 线，其中 2 例患者在治疗前接受了奥希替尼其他 EGFR TKI 治疗。中位随访时间为 6.2 个月。4 名患者 (67.7%) 达到部分缓解 (PR)，2 名患者 (33.

TAK-788治疗后有效率43%

在接受 TAK-788 治疗的晚期患者中发表了一项研究的结果，/天。

结果显示，总体ORR为43%，其中脑转移患者的ORR为25%，无脑转移患者的ORR为56%。总体 DCR 为 86%，有脑转移患者的 %，无脑转移患者的 100%。总体人群的中位PFS为7.3个月，脑转移患者的中位PFS为3.7m，无脑转移患者的中位PFS为8.1m。

JNJ-372 治疗 EGFR 后 2 名 DCR 100% 的患者继续受益

JNJ-372 (JNJ-) 是一种针对 EGFR 和 cMet 两个分子的人源化双特异性抗体。试验共纳入晚期EGFR突变患者108例，其中对第三代EGFR药物耐药的患者58例，EGFR EXON 20插入突变的患者27例。患者在第一个 28 天周期每周一次静脉内接受 JNJ-372（140-1400 毫克），之后每周两次。

对ins患者进行亚组分析，27名ins患者中有8人获得PR，总有效率30%，DCR居然达到100%！. 如此美好的数据给难治性患者带来了新希望，其中8名PR患者中有1名对耐药

摘要中（P1.01-94）公布了2例EGFR患者（和），经过13、22个周期的治疗，继续用药，显示出持续的临床获益。跌幅最大的是 23% 和 63%。

阿法替尼对EGFR疗效有限，TP53共突变预后更差

在以往的研究中，阿法替尼对EGFR的疗效有限（P1.01-126） 一项研究分析了共突变对预后的影响，共突变频率最高的基因为TP53 ( 66.1%, 74/112), (18.2%, 10/55), (9.1%, 5/ 55)、MLL3（9.1%、5/55) 和 RB1（8.0%）。

发现 TP53 阳性患者的 OS 较短，与 TP53 阴性患者相比，TP53 亚型的 OS 无显着差异（14.5 个月 vs 30.3 个月）。在设计治疗方案时，应充分考虑复杂的基因组特征，并应根据除 EGFR 之外的潜在相关共突变对患者进行分层。EGFR的共突变具有重要的预测预后价值。

EGFR 治疗总结

第一代TKI对治疗不敏感，第二代TKI阿法替尼疗效有限（ORR为11%）。此外，也有私人计划阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR 20 ins的患者，患者人数仅为4例，例如ORR为30%。中位 PFS 为 5.4 个月（最短为 2.7 个月，最长为 17.6 个月）。

PK目前EGFR药物的疗效。总体而言，四种药物的疗效均优于阿法替尼。在药物可用性方面，奥希替尼已上市，是EGFR患者最容易获得的药物。

EGFR罕见突变治疗策略

除/外，其他位点突变均为少见突变，其中、、、是比较“常见”的类型。对于这三个亚型，第一代TKI疗效较差，不推荐使用，第二代达克替尼也缺乏相应的研究数据。对于这三种突变，奥希替尼和阿法替尼更为有效。

奥希替尼有效克服了 EFGR 中的单一罕见突变和罕见共突变

奥希替尼治疗 EGFR 罕见/复杂突变，ORR 为 50%

是一项正在进行的奥希替尼治疗+非小细胞肺癌的国际真实世界研究，来自摘要（P2.14-59）。研究人员进一步分析了奥希替尼对罕见病疗效的影响突变/复杂突变。罕见突变包括：+、+、+。复杂突变包括：+两个或多个突变。该研究共分析了3015名接受口服奥希替尼80 mg/天的肺癌患者。其中，53名患者有罕见/复杂的 EGFR 突变。罕见/复杂突变组的 ORR 为 50%，中位 PFS 为 8.1 个月，中位 TTD 为 9.0 个月；总体患者的 ORR 为 57%，中位PFS 为 11.1 个月，中位 TTD 为 13.5 个月。总体生存数据不成熟。

尽管罕见/复杂突变亚组的临床获益低于总体患者群体，但研究结果支持在这种异质人群中使用奥希替尼。

真实案例：奥希替尼完全控制和共突变，对脑转移的强力控制

上述试验证实了奥希替尼对多种罕见突变并存的积极作用，摘要（P2.14-68）的另一个真实案例也证实了奥希替尼不仅有效抑制和共存突变，以及脑转移。

一名 76 岁男性，有吸烟史（60 包年）和 2 周的精神错乱和癫痫病史。CT显示除肺部病变外，多处脑部病变伴中度水肿，有颈部、纵隔淋巴结、肝脏、肾上腺和骨转移。组织活检显示原发性 IVB 期肺癌伴肉瘤样分化，PD-L1 为 10%。在等待NGS测序结果的同时，开始了K药+紫杉醇+卡铂的全身治疗。没有临床证据证明该方案有效。在第二个治疗周期之前，NGS结果表明EGFR（等位基因频率49.7%）和EGFR（等位基因频率50.8%）的共同突变。

根据最近的报道，奥希替尼的起始剂量为 80 mg/天。数周后，临床症状明显好转，神经系统症状得到缓解。治疗 42 天后，PET-CT 显示完全缓解，脑部 MRI 显示明显缓解。患者耐受性良好，这是首例证明奥希替尼在罕见 EGFR 突变患者中有效控制脑转移的病例。

真实案例：奥希替尼的完全控制和共突变

（EP1.01-59）也发表了另一例。肺腺癌患者术后基因检测显示EGFR和共突变。肿瘤复发后，患者开始服用奥希替尼，治疗18.2个月，疗效评价为部分缓解（PR），后续仍在进行中，病例再次证明奥希替尼对EGFR复杂罕见突变有良好疗效。

奥希替尼对三种罕见突变的疗效参差不齐，最高 ORR 为 77.8%

奥希替尼对不同的罕见突变有不同的作用。在一项研究中，奥希替尼治疗的ORR（客观缓解率）为57.9%，DCR（疾病控制率）为89.5%；ORR 为 39.5% @7.5%，DCR 为 87.5%；治疗的ORR为77.8%，DCR为100%。

阿法替尼克服罕见突变的能力远优于第一代TKI，ORR高达100%

阿法替尼治疗罕见突变比第一代 EGFR TKI 更有效，ORR 为 75%

在最近发表在《肺》杂志上的一篇文章中，教授的研究团队对接受EGFR-TKI治疗的患者进行了回顾性分析，并与第一代EGFR-TKI进行了比较，并评估了阿法替尼在晚期罕见EGFR患者中的疗效。突变。患者的临床疗效。八名具有罕见突变的患者以大约 1:1 的比例随机分配至第一代和第二代 EGFR-TKI 治疗。

在 15 个月内，接受吉非替尼或厄洛替尼治疗的罕见 EGFR 突变患者的 PFS 出现断崖式下降，在短短五六个月内从 100% 下降到约 25%。阿法替尼治疗组15个月内无较大波动，PFS基本稳定在80%。截至数据收集之日，阿法替尼的 PFS 仍显着高于吉非替尼或厄洛替尼（40% 对 12%）！阿法替尼组的 ORR 为 75%，DCR 为 100%；吉非替尼和厄洛替尼组的 ORR 为 40%，DCR 为 80%。

对于罕见EGFR突变的患者，在接受阿法替尼治疗后，其无进展生存期、治疗反应率、疾病控制率100%、进展率为零。

阿法替尼对不同EGFR罕见突变的不同治疗效果

在一项结合 LUX-Lung 2、LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6 的事后分析中，在三项临床试验中接受阿法替尼治疗的 600 名患者中，75 名（12%）有罕见的 EGFR 突变。对于最常见的罕见突变，14 例患者 (77.8%, 95% CI 52.4-93.6) 患者有突变，9 例患者 (5 < @6.3%, 29.9-80.2)突变患者, 8 (100.0%, 63. 1-10< @0.0)突变患者有客观反应。

总结

总之，虽然EGFR的罕见和难治性突变是一个历史性的研究问题，但它们并非遥不可及。奥希替尼、波西替尼等新药大量涌现，阿法替尼等老药在用。2019年注定是EGFR靶向研究爆发的一年，期待新药研发以及筛选更有益的患者群体。