2020年美国有例一线抗EGFR治疗的应用仍有待提高

越来越多的证据表明，左侧 RAS/RAF WT 转移性结直肠癌 (mCRC) 的一线抗 EGFR 治疗具有更大的生存获益。然而，一线抗EGFR治疗在左侧RAS/RAF野生型（WT）mCRC中的应用需要改进。作者还指出，肿瘤部位作为预后或预测标志物的确切机制仍有待阐明。

背景

与过去几十年相比，2020 年美国新诊断的结直肠癌 (CRC) 和与 CRC 相关的死亡人数持续下降，这主要是由于癌症筛查发现更多早期疾病以及细胞毒性和靶向治疗有所改善，但总体而言转移性结直肠癌（mCRC）的预后仍然很差。

靶向药物已用于治疗 RAS/RAF 野生型 (WT) mCRC，包括靶向 VEGF 的贝伐单抗、抗 EGFR 抗体西妥昔单抗和帕尼单抗，尽管这些药物可以改善 mCRC 患者。生存，但仍有许多问题需要进一步探索。III 期 FIRE-3 和 /SWOG 研究旨在通过比较贝伐单抗和抗 EGFR 药物在一线治疗中的结果来确定最佳的一线治疗策略，不幸的是这些研究的结果相互矛盾。鉴于此，目前的 NCCN 指南（2021） 未明确左侧 RAS/RAF WT mCRC 化疗联合靶向治疗的首选方案，因此需要进一步明确哪些患者或肿瘤特征可以预测治疗反应，其中一个更有希望的候选标志物是原发肿瘤部位。对 FIRE-3 和 SWOG 研究的回顾性分析表明，左侧结肠癌（LSPT）患者使用一线抗 EGFR 药物的生存结果优于贝伐单抗，小型回顾性研究也支持这一发现。

本研究评估了美国医生如何使用靶向药物治疗左侧 RAS/RAF WT mCRC。该研究假设在过去十年中，相对于贝伐单抗，抗 EGFR 药物的使用有所增加；还假设这项对大量真实世界 mCRC 患者的研究支持左侧 RAS/RAF WT mCRC 患者使用抗 EGFR 药物治疗比贝伐单抗更好的结果。伐珠单抗治疗。

研究方法

左侧 RAS/RAF WT mCRC 患者是通过国家电子健康记录 (EHR) 衍生的隐藏身份数据库确定的。通过拟合线性模型来评估随时间推移的治疗趋势，以确定接受抗 EGFR 治疗的患者百分比。使用倾向评分加权 Cox 模型比较了一线靶向治疗的总生存期 (OS)。

研究成果

共有 1607 名左侧 RAS/RAF WT mCRC 患者接受了标准的一线治疗。其中，965 人（60%）接受贝伐单抗治疗，186 人（12%）接受抗 EGFR 药物治疗。接受抗 EGFR 治疗的患者从 2013 年的 9% 增加到 2018 年的 16%（图 1）。仅化疗患者的中位 OS 为 27.3 个月（95% CI，2 4.8-32.3），贝伐单抗 27.5 个月（95% CI，25.8-2 8.9；HR=< @0.88；P=<@0.33），42.9 个月（95% CI，36.0 至未达到；HR=0.@ >52；P=<@0.005）（表 1）.

图-2018美国mCRC患者一线靶向治疗药物使用趋势

表 1 左半边 RAS/RAF WT mCRC 患者的生存结果

讨论

对大量美国人群的真实世界数据分析结果和最近的相关研究表明，与贝伐单抗相比，在左侧 RAS/RAF WT mCRC 中一线使用抗 EGFR 药物可能会导致更好的生存结果。NCCN 指南仍不清楚这些患者的最佳治疗方案，主要是由于 FIRE-3 和 /SWOG 研究的结果相互矛盾。

自从在 FIRE-3 和 /SWOG 上发表相互矛盾的调查结果以来，已经尝试解释这种差异。提出的假设包括研究人群的差异（SWOG 中的美国队列和 FIRE-3 中的欧洲队列）、化疗的差异（SWOG 中占主导地位，仅在 FIRE-3 中）、治疗顺序以及进展后治疗的差异。患者左右半球的肿瘤是不同的。FIRE-3 和 /SWOG 研究的事后分析显示，与贝伐单抗相比，接受西妥昔单抗治疗的 LSPT 患者的中位 OS 显着增加，在 SWOG 研究月中 OS 差距为 5.5，而 12 FIRE-3 研究中的几个月。

由于肿瘤位置易于评估，并且事后分析表明 LSPT 患者从抗 EGFR 治疗中获得更大的临床益处，我们假设上述研究的发表将促进抗 EGFR 在左侧 RAS/RAF WT mCRC 患者中的使用. 但该分析显示，从 2013 年到 2018 年，一线抗 EGFR 药物的使用仅增加了 7%，而贝伐单抗联合用药仍是使用最广泛的一线治疗药物。与 SWOG 和 FIRE-3 研究一致，在该分析中，接受抗 EGFR 药物治疗和贝伐单抗治疗的患者的中位 OS 差异超过 1 年，有利于接受抗 EGFR 药物治疗的患者。多变量和倾向评分加权分析表明，即使控制相关的患者和肿瘤特征也不会显着影响结果。此外，

越来越多的证据表明，在左侧 RAS/RAF WT mCRC 中，一线贝伐单抗没有优势，但尚不清楚为什么抗 EGFR 药物仍未得到充分利用。两种药物的给药途径和给药方案相似。贝伐单抗毒性较大，如高血压、胃肠道穿孔、血栓栓塞等。抗EGFR药物毒性较小，但强力霉素可以有效预防这些皮肤不良反应。当然，这个分析只包括2018年之前的数据，SWOG和FIRE-3研究的事后分析分别发表在2016年和2017年，这也可能对抗EGFR药物的使用产生影响。

肿瘤部位作为预后或预测标志物的确切机制仍有待阐明，但肿瘤部位可能是潜在疾病生物学的替代指标，正如共识分子亚型 (CMS) 更好地解释的那样。CMS 是一种基于原发性肿瘤和肿瘤微环境中细胞的基因组成进行分类的系统，已被证明在 LSPT 中比 CMS1（MSI 免疫）或 CMS3（代谢）同种型更可能对西妥昔单抗治疗。事实上，对 SWOG 研究的探索性分析表明，在 CMS 的亚型中，CMS2 患者的西妥昔单抗 OS 最长，为 42 个月。除了 CMS，解释这种结果差异的其他假设是肠道微生物群组成的差异，

另一个关键问题是，影响结果的可能不仅是一线治疗中靶向治疗的选择，靶向治疗/化疗组合的选择也可能影响结果，这可以合理解释SWOG的不一致。和 FIRE-3 研究。因此，两项研究中使用的化疗方案并不相同。然而，该分析的结果是在控制了化疗变量的影响后获得的，即抗 EGFR 治疗和贝伐单抗都倾向于获益更多。

参考

- C, S, AD, L, B, - I. and of Left-RAS/RAF Wild-Type in the [of, 2022 Feb 4].J Natl Canc Netw. 2022;1-8. doi: 1<@0.6004/.2021.7079