EGFR突变阴性的I~IIIB期患者术后不推荐辅助化疗

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。据我国国家癌症中心2019年公布的统计数据，肺癌发病率和死亡率居恶性肿瘤之首，年发病率和死亡率分别为78.和63. 1，分别。百万，几乎是第二大恶性肿瘤的两倍[1]。

在肺癌中，非小细胞肺癌（）约占85%，是导致肺癌发病和死亡的主要病理类型，约30%的患者在早期和中期可切除。首次确诊。手术治疗后仍有较高的复发和死亡风险，如何规范有效地进行术后辅助治疗显得尤为重要。

一、辅助治疗

即使患者接受了完整的肿瘤切除，仍然存在术后复发和转移的风险。超过 50% 的肿瘤复发或转移发生在术后前 2 年，但术后 3～5 年复发和转移的风险仍然很高，直到 5 年肿瘤复发和转移的风险才显着降低手术后。复发和转移的风险较高[2]。因此，有必要在手术后进行药物或其他形式的治疗，以进一步提高长期生存率。这些术后治疗方法统称为辅助治疗。

二、辅助治疗模式

辅助治疗方式主要包括辅助化疗、辅助靶向治疗和辅助放疗。目前根据EGFR突变状态分层，EGFR突变阳性I-IIIB期患者完全切除后可选择辅助靶向治疗和辅助化疗。与辅助化疗相比，辅助靶向治疗的持续时间更长。无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。辅助化疗是EGFR突变阴性I-IIIB期患者的主要治疗方法。

三、辅助化疗

1. 辅助治疗人群和分层

辅助化疗是目前应用最广泛的辅助治疗，但由于辅助化疗获益有限（5年生存率提高约5%）[3]，需要综合评价辅助化疗的成功与否。进行辅助化疗。鉴于益处和风险，不建议以下人群进行辅助化疗：

第一阶段

辅助化疗对IA期患者无益，因此不推荐IA期患者术后辅助化疗[2]。

第一阶段

[4]、临床试验[5]和荟萃分析[3]发现IB期患者术后化疗无明显生存获益，因此不常规推荐此类患者辅助化疗。然而，2013 年 Park SY 等 [6] 进行的一项回顾性研究表明，部分 IB 期患者可能受益于术后辅助化疗。因此，对于IB期患者是否应接受辅助化疗，不同临床研究的结果并不一致。是否应使用辅助化疗仍有争议，各指南的建议也存在差异。

目前2020年版CSCO 诊疗指南[7]建议：IB期（包括有高危因素的肺癌）由于缺乏高水平证据支持，一般不推荐辅助化疗。

2021.V4 NCCN指南[8]推荐对高危患者进行辅助化疗。

高危因素包括：低分化肿瘤（包括肺神经内分泌肿瘤，但不包括高分化神经内分泌肿瘤）、血管侵犯、楔形切除、T>4cm、脏层胸膜侵犯、Nx等。

在近期发布的I-IIIB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021年版）[2]中，建议EGFR突变阴性的IB期患者术后不常规推荐辅助化疗。肿瘤切除术。对于有高危因素的患者，建议多学科综合评估，根据评估意见和患者意愿，可考虑术后辅助化疗（1类推荐）。

其中，高危因素包括：低分化肿瘤（包括微乳头状腺癌、神经内分泌肿瘤等，但不包括高分化神经内分泌肿瘤）、脏层胸膜侵犯、血管侵犯、气腔扩散等。

因此，对于IB期术后存在高危因素的患者，建议进行多学科综合评估，根据评估结果和患者意愿考虑术后辅助化疗。

第二阶段

临床试验 [4] 表明，对于肿瘤大小超过 4 cm 的 N0 期患者，术后化疗仍可降低 31% 的死亡风险。在一项研究 [5] 中，IIA 期患者的术后辅助化疗将死亡风险降低了 34%。因此，对于EGFR突变阴性IIA期完全切除的患者，仍推荐术后辅助化疗。其中，2020年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南为III类推荐和2B类证据，2021.V4指南为2A类推荐。

IIB-IIIB期

2008 年对 LACE 的一项荟萃​​分析显示，IIB-III 期患者术后化疗的死亡风险降低了 17% [3]。2010 年对 26 项临床研究的荟萃分析显示，II-III 期患者的术后化疗可将 5 年生存率提高 5%。2010年的一项III期临床研究也发现，II期患者术后化疗可使死亡风险降低32%[4-5]。

基于以上证据，对于IIB-IIIB期EGFR突变阴性患者，建议在肿瘤完全切除后常规辅助化疗。

2. 辅助化疗

首选以顺铂为基础的双药方案，其联合用药包括长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇和培美曲塞（仅适用于非鳞癌）。

对于不能耐受顺铂的患者，可以使用以卡铂为基础的双药方案。

3. 辅助化疗开始时间

术后患者身体状况基本恢复正常，可以开始辅助化疗，一般术后4～6周，建议最迟术后不超过3个月。

4. 辅助化疗周期

常规推荐四个周期的术后辅助化疗。更多周期的化疗不会增加患者的获益，但可能会增加不良反应。

四、辅助靶向治疗

1. 靶向治疗分层

第一阶段

大多数关于 EGFR-TKI 作为辅助靶向治疗的研究不包括 IA 期患者。目前，没有足够的证据支持对 EGFR 突变阳性 IA 期患者使用辅助靶向治疗。因此，不建议 IA 期患者使用。辅助靶向治疗。

第一阶段

有研究[9]表明，EGFR突变阳性IB期患者在肿瘤完全切除后辅助奥希替尼治疗3年，可使疾病复发或死亡风险降低61%，此类患者可考虑辅助奥希替尼治疗。

目前的 2021.V4 NCCN 指南推荐奥希替尼作为完全 IB 期手术患者的辅助治疗。

II-IIIB期

EVAN 研究 [10] 是一项多中心随机 II 期临床研究，比较了厄洛替尼和化疗作为 EGFR 突变 IIIA 期患者辅助治疗的疗效和安全性。结果显示，厄洛替尼组2年DFS明显优于化疗组（81.35% vs 44.62%，P

研究 [11] 头对头比较吉非替尼与化疗对完全切除的 II~IIIA 期（N1~N2）EGFR 突变）患者辅助治疗的疗效和安全性，结果显示在吉非替尼组DFS明显优于传统化疗组（28.7个月 vs 18.0个月，P=0.0054），明显延长疾病复发时间降低约 10%）研究[12] 表明，埃克替尼辅助治疗 2 年可使 II-IIIA 期疾病患者的疾病复发或死亡风险降低 64%。

共有 682 例 IB-IIIA 期 EGFR 突变在完全切除后阳性的患者被纳入研究 [9]，他们被随机分配接受奥希替尼或安慰剂作为辅助治疗 3 年或直至疾病复发或无法耐受的毒性，并比较与安慰剂组相比，奥希替尼显着延长 II-IIIA 期患者的中位 DFS，两组的中位 DFS 均未达到，分别为 19.6 个月（HR=0.17，P<< @0.001），将疾病复发或死亡的风险降低了 83%。奥希替尼组的中位 DFS 也明显优于安慰剂组，未达到和 2 7.5 个月(HR=0.20, P<0.001）。两组的2年DFS率分别为89%和52%。

因此，EGFR-TKI（奥希替尼、吉非替尼或埃克替尼）辅助治疗推荐用于肿瘤完全切除后的 II-IIIB 期 EGFR 突变阳性患者。

2. 靶向药物选择

根据目前的临床研究设计和指南建议 [2,7-8]，完全切除后 EGFR 突变阳性的患者：

需要注意的是，III期患者脑转移的风险较高，辅助奥希替尼治疗可使脑转移或死亡风险降低82%。对于 III 期患者，首选奥希替尼辅助治疗。

3. 辅助靶向治疗开始时间

开始EGFR-TKI辅助治疗的时间根据患者术后身体状况的恢复情况确定，最迟不超过术后10周。

对于已接受辅助化疗的EGFR突变阳性患者，可继续接受辅助第三代EGFR-TKI奥希替尼，开始辅助奥希替尼的时间通常不迟于术后26周。

4. 辅助靶向治疗课程

关于EGFR突变阳性患者TKI给药时间，现有研究多采用2年维持治疗，研究为3年。没有随机对照研究提供最佳维持治疗持续时间的证据。

五、辅助放疗

对于术后辅助放疗，鉴于 1998 年对 9 项随机研究的荟萃分析结果 [13]，术后辅助放疗与 N0（无区域淋巴结转移）和 N1（同侧支气管或肺门淋巴结转移）相关。) 患者有降低生存率的作用，但N2[同侧纵隔和/或隆突下淋巴结转移]患者没有明显获益，随后2005年和2013年发表的数据更新也获得了相似的结果，所以对于I~术后辅助放疗不推荐用于 IIIB N0 期和患者。

目前主要的争议在于 N2 患者。

等[14]回顾性分析NCDB数据库中6979例pN2期术后辅助放疗患者，结果显示PORT组和对照组5年总生存率分别为34.1%和27.8，分别。% (P

等[15]分析了4773例pN2患者的SEER数据库，发现PORT组的死亡风险显着降低（HR=0.9，P=0.026） , 结论 与 上述 研究 一致 .

此外，[16]、[17]等分别对NCDB数据库2004~2006、2006~2010年接受放疗的pN2患者进行了PORT的影响分析，结果也显示认为 PORT 显着提高了中位生存期，多因素分析表明 PORT 是独立的预后因素，以上研究结果均表明 PORT 可能提高 III-N2 期患者的总体生存率，但程度收益小。

欧洲自 2007 年开始开展大规模随机对照 III 期临床研究（Lung ART）。该研究采用三维适形放射治疗技术，估计样本量为 700 例。这项III期随机临床研究的结果在2020年的ESMO会议上进行了报道。肺ART结果[18]显示，对于肿瘤完全切除后的N2患者，辅助放疗并未显着提高患者的术后复发率和生存率。 ，但显着增加心脏毒性。

因此，近期发布的I~IIIB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021年版）明确指出，不推荐患者（N0~N2）完全肿瘤后辅助治疗）切除）。放射治疗。

总的来说，术后辅助治疗是早期和中期完全切除肿瘤后减少复发、延长生存期和提高生活质量的重要治疗组成部分。从术后辅助化疗到 EGFR-TKI 辅助靶向治疗，辅助治疗为越来越多的患者带来了早期和中期的临床获益。

在各种已知的驱动基因突变中，EGFR突变是最重要的突变类型。有研究表明，亚洲早中期肺腺癌患者EGFR突变阳性率与晚期相似，约为50%。为肿瘤分期制定了辅助治疗策略 [19-20]。

但在辅助靶向治疗的持续时间、最佳辅助治疗方案的确定、TKI毒性的处理等方面仍有许多问题值得进一步探索。我们期待更多的研究进一步优化辅助治疗策略，为早期和中期切除的患者提供更好的结果。更多的临床益处。

参考：

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