美国FDA批准哌柏西对CDK通路调节基因——突变患者的疗效

公司对279例子宫平滑肌肉瘤（uLMS）进行了全基因组测序（CGP）分析，首次报道了CDk4/6抑制剂对CDK通路调节基因突变患者的疗效。这一结果显示了CGP在靶向治疗选择中的重要作用。由于近 20% 的 uLMS 患者存在 CDK 通路基因突变，本研究为 uLMS 中 CDK 通路抑制剂的临床试验奠定了基础。

子宫平滑肌肉瘤（uLMS）是最常见的子宫肉瘤，占子宫恶性肿瘤的1%-2%。这是一种来源于子宫壁平滑肌的罕见肿瘤，恶性程度高，复发转移风险高，对常规化疗反应差。通常的治疗选择是手术切除，然后是辅助化疗，但大多数患者会复发。一项吉西他滨联合多西他赛的随机 II 期试验显示客观缓解率 (ORR) 约为 20%，中位无进展生存期约为 6 个月，中位总生存期约为 18 个月。或者新的治疗方案联合多柔比星可以将ORRs提高到53%，但生存率没有明显提高。

这家总部位于马萨诸塞州剑桥的公司对 279 名晚期或复发性 uLMS 患者进行了全基因组测序 (CGP)。具体来说，从 40 μm 福尔马林固定和石蜡包埋的切片中提取 DNA，然后使用混合捕获和连接的基于接头的文库进行 CGP 分析。分析测序数据以识别临床相关的基因突变，包括碱基对替换、插入或缺失、拷贝数变化和重排。

编码两种不同的抑癌蛋白，前者可抑制CDK4和CDK6，从而维持Rb抑癌蛋白的抑癌活性，后者可维持p53的活性。突变导致失活，从而导致 CDK4/6--Rb 信号通路失调，从而导致细胞周期失控。分析结果表明，97.1% 的 uLMS 至少有一个已知或疑似重要的突变，大约 57% 的 uLMS 在当前治疗可以靶向的途径中至少有一个突变。在uLMS中，最常见的突变是关键抑癌基因TP53和RB1的突变，分别占66%和49%。在 11% 的 uLMS 中发现了导致蛋白质失活的突变。大多数突变是外显子的纯合缺失（90%），其余是重排（7%）和短变体（3%）。大约 6.8% 的 uLMS 有突变，其中 93% 有共存突变。此外，影响细胞周期蛋白依赖性激酶途径的基因突变包括CDK4、和突变。总体而言，大约 19% 的 uLMS 至少有一个与 CDK4/6 通路相关的基因发生突变。RB1 或 TP53 突变与 CDK 通路相关基因突变共存的数量明显少于预期。大约 19% 的 uLMS 至少有一个与 CDK4/6 通路相关的基因发生突变。RB1 或 TP53 突变与 CDK 通路相关基因突变共存的数量明显少于预期。大约 19% 的 uLMS 至少有一个与 CDK4/6 通路相关的基因发生突变。RB1 或 TP53 突变与 CDK 通路相关基因突变共存的数量明显少于预期。

在公司分析的 uLMS 病例中，一名 72 岁患者的 CGP 分析显示该突变。患者既往接受过经腹全子宫切除术、右侧输卵管卵巢切除术和 IIB 期淋巴结清扫术（3）。初步病理分析显示肿瘤内有大量粘液样成分。患者接受了六个周期的吉西他滨和多西他赛辅助化疗。大约 10 个月后发现有多个肠系膜肿块的转移灶。患者随后接受了贝伐单抗治疗。然而，患者在诊断后 2 年出现消化道出血，需要切除网膜肿瘤。转移瘤切除后，患者接受脂质体多柔比星治疗，6个月后疾病进展。该患者随后参加了一项 p53 抑制剂的 I 期临床试验，5 个月后疾病进展。该患者接受了网膜肿瘤的重复转移切除术，病理分析显示雌激素受体/孕激素受体阴性平滑肌肉瘤。随后，她接受了两个疗程的异磷酰胺和紫杉醇治疗，疗效不佳且骨髓抑制严重。

在 CGP 分析显示突变后，患者开始使用 CDK4/6 抑制剂 。是一种口服CDK4/6抑制剂，获批用于治疗雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）-阴性的转移性乳腺癌。治疗前CT显示患者至少有8个分离肠系膜肿块与 8 周前相比疾病进展显着。 的初始剂量为每月 21 天，每天。由于各种类型的严重血细胞减少，剂量减少至 75 mg。在 2 个月和 4 个月进行 CT 扫描治疗显示病情稳定，未出现新肿块，原有肿块略有缩小，患者整体感觉明显好转，腹痛减轻，因此不再需要使用麻醉剂。目前，虽然患者已有的包块略有增大，但没有出现新的包块，一直保持着良好的疗效。如有需要，请咨询康美思海外医疗顾问：或扫码添加以下微信，我们将竭诚为您服务！点击扩大阅读：/()的临床治疗效果及副作用的处理