弥漫大B细胞淋巴瘤明确的靶向药物(图)

弥漫性大B细胞淋巴瘤( )是最常见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)类型，占中国所有NHL的40.8%[1]。尽管大多数患者出现晚期疾病，但 R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和强的松）免疫化疗可以治愈 50% 至 60% 的患者。然而，R-CHOP 治疗失败的患者通常预后较差，尤其是一线难治性和复发性患者，中位总生存期约为 6 个月 [2]。此外，MCD 亚型（和/或 MCD 亚型遗传标记的突变）预后不良，R-CHOP 治疗后的 5 年总生存率仅为 26% [3]。随着基因组学的发展，多种分子分型方法表明，MCD亚型与B细胞受体（BCR）信号通路密切相关[4]。BTK抑制剂（BTKi）是一种治疗B细胞淋巴瘤的明确靶向药物，通过抑制BTK激酶的磷酸化，阻断BCR信号通路从而抑制其生物学反应。多项研究表明，BTKi 可以提高 MCD 亚型患者的疗效。

本文为一例复发难治（R/R）双突变患者，奥拉布替尼单药治疗6个疗程后达到CR，CR维持半年以上，安全性较好。本文特邀浙江大学医学院附属第一医院金杰教授和余文娟教授对案例进行梳理和点评。

案例介绍

余文娟 主任医师

浙江大学医学院附属第一医院副主任、硕士生导师

毕业于中国协和医学院

中国抗癌协会血液肿瘤学青年委员会副主任委员

中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞病学组成员

CSCO抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟青年委员会委员

中国女医师协会血淋巴专业委员会委员

白求恩基金会血液学专家委员会委员

中国老年血液学与淋巴瘤学组成员

浙江省医师协会血液学分会会员、秘书长

浙江省医学会血液学分会第十届委员会青年委员

《中华血液学杂志》编委通讯编委

在 & (IF 11.1）, of (IF 5.5）, of , & , and of ), 以通讯作者和第一作者发表论文16篇主持国家自然科学基金项目两项

基本信息：

患者，男性，76 岁。

现病史：

患者7年前出现肉眼血尿，到另一家医院血液科就诊。血IgG 35.7 g/L（↑），未定期就诊。患者于2020年9月确诊为弥漫性大B细胞淋巴瘤，自202年起接受了4个周期的R-CHOP化疗0.9.17。期间增强CT显示疗效评价为PR；2020.12.22，给予1周期化疗（吉西他滨、奥沙利铂），但疗效差。下一代测序的结果具有启发性和积极性。

过去的历史：

该患者有 20 年的糖尿病病史，每天 4 次接受 14 U 的长期胰岛素注射治疗。

患者有 27 年高血压病史，长期口服苯磺酸氨氯地平，每日 1 次。

患者有心脏病史18年，长期服用麝香保心丸和琥珀酸美托洛尔缓释片，每日1次。

患者有良性前列腺增生病史20年，长期口服盐酸特拉唑嗪片1次。

辅助检查：

流式细胞仪：未见明显异常淋巴细胞群；

骨髓造血组织三系增生的病理结果

基因测序：突变阳性，突变阳性

血常规：白细胞计数5.3×109/L，红细胞计数4.03×1012/L，中性粒细胞计数3×109/L，淋巴细胞计数1.41× 109/L，血红蛋白122 g/L，血小板计数146×109/L

12导联心电图：窦性心律；左心室高压；T波变化

超声心动图：主动脉硬化、左室舒张功能减退、主瓣变性伴轻度反流、轻度二尖瓣和三尖瓣反流

血液生化：大致正常，LDH 257 U/L

凝血功能：正常，血浆凝血酶原时间11.7秒，活化部分凝血活酶时间25.2秒，国际标准化比值1.01

甲状腺超声检查：双侧多发甲状腺结节、甲状腺峡部结节

感染筛查：两对乙肝半阴性，丙肝病毒阴性

骨髓穿刺：活动性骨髓增生

影像学检查：2021.1.18增强CT示（图1-a），肝脏S4呈圆形、斑片状、略低密度影，较大约2.@ >5* 3.1cm，边界不清，强化后轻度强化，左肝内动脉迂曲增粗。

诊断：

（IV 期，IPI 3 分，ECOG 0 分，中高风险），MCD 亚型

糖尿病

高血压

心脏病

良性前列腺增生症

诊断和治疗过程：

患者于2021年2月加入奥拉布替尼单药R/R临床试验（研究编号：ICP-CL-），202年起接受奥拉布替尼QD单药治疗1.2.1次治疗，每28天一次治疗周期，治疗持续至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

2021.3.31复查增强CT示肝S4淋巴瘤略小于2021.1.18CT病灶，肝S4呈圆形、斑片状略低-密度影，约2.4*3.1cm，左侧肝内动脉曲折增厚，肝内多发圆形、非强化低密度影，边界为很明显，较大的一块的直径约为0.8cm。疗效评估为 SD。

2021.5.24复查增强CT示肝S4淋巴瘤与2021.3.31 CT大致相似，肝S4呈圆形、斑片状。密度影约2.0*1.4cm，左侧内段动脉曲折增厚，肝内多发圆形、非强化、低密度影，边界清晰，较大的直径约0.8cm。疗效评估为 PR。

2021.7.21 奥拉布替尼治疗6个疗程后复查CT增强（图1-b），与2021.5.24相比CT肝S4病灶基本无显示，肝内外胆管无扩张，疗效评价为CR。

2022.3.22 复查增强CT示（图1-c），肝内外胆管未见扩张，腔内未见异常密度病变。肝门未见肿大淋巴结。疗效评价为CR。

图 1：奥拉布替尼治疗前后的影像学比较

治疗期间的安全变化：

2021.2.18个中性粒细胞计数1.5×109/L，为1级AE，继续给予奥拉布替尼，2周后恢复正常。2021.7.19 中性粒细胞计数1.6×109/L，1级AE，继续服用奥拉布替尼，AE没有继续恶化

2021.3.30 WBC 3.8×109/L，1 级 AE，继续使用奥拉布替尼治疗，但未继续恶化

2021.8.24出现肺部感染（1级），暂停奥拉布替尼给药，用莫西沙星、卡泊芬净和伏立康唑针头治疗，10天后恢复，继续使用奥布替尼治疗。

专家评论

金杰，医学博士，教授，博士生导师

浙江大学医学院附属第一医院血液科名誉主任、学科带头人

浙江大学血液肿瘤重点实验室（诊治）主任

浙江大学医学院血液学系主任

卫生部国家临床重点建设单位学科带头人

浙江省重点创新团队——白血病基础与临床研究创新团队负责人

享受国务院政府特殊津贴

中国女医师协会血液学专业委员会主任委员

抗癌协会血液学转化医学主任

CSCO中国抗白血病联盟副主席

中国医师协会血液病学分会副理事长

中国血液学会红细胞病学组副组长

中国医师协会血液学分会常务委员

CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委

中国实验血液学会常务委员

海峡两岸血液学会常务委员

中国健康促进会常务委员

中国血液学会会员

浙江省医学会血液学分会原主任委员

浙江省医学会血液学分会会长

在Cell等SCI收录期刊发表学术论文190余篇，获国家科技进步二等奖1项，浙江省科技进步一等奖1-3等奖9项。

它是一类具有不同生物学特征和结果的遗传异质性疾病。近年来，随着精准诊断和分子分型的不断发展，患者的治疗方法也在不断发展。

在 MCD 亚型中，BTKi 可以破坏 My-T-BCR 超复合体（该复合体中含有 TLR9 和 BCR），机制证明 BTKi 可以抑制 MCD 亚型中的 NF-κB 信号通路，并发挥抗肿瘤效应[5]。一项研究发现，R/R ABC亚型接受依鲁替尼单药治疗的疗效明显优于GCB亚型（37% vs. 5%），其中ABC亚型合并和突变的患者有效率高达80% [6]。同时，虽然该研究没有达到主要终点，但事后分析显示，在年轻的MCD亚型患者中，接受依鲁替尼+R-CHOP治疗的3年EFS和OS率为100%，相比之下为100%在仅接受 R-CHOP 治疗的年轻患者中。单独 CHOP 后的 EFS 率和 OS 率分别仅为 48% 和 69.6%[7]。这些发现表明，BTKi 可以改善 MCD 亚型患者的预后。同时，新的BTKi奥拉布替尼收集并整理了MCD亚型的真实世界数据，我们期待早日公布结果。

综合以上病例，患者接受R-CHOP治疗，疗效不佳。由于基因检测和双突变，他选择了奥拉布替尼治疗。治疗6个疗程后评价为CR，CR已维持半年以上。患者虽有高血压、心脏病、糖尿病等基础疾病多年，除轻度血液学不良反应外，无出血、腹泻、房颤等不良反应。因为奥拉布替尼激酶选择性最好，24小时内对BTK靶点的稳态抑制率接近100%，在保证疗效的同时，可以减少出血、腹泻、心房颤动等脱靶效应引起的不良反应， 等等。

参考

1.李晓秋，李甘地，高子芬，等：中国淋巴瘤亚型分布：国内多中心病例分析。诊断理论与实践11(2):111-115,2012

2. M 等人。. 2017 年 10 月 19 日；130(16):1800-1808.

3. R 等人。N Engl J Med。2018 年 4 月 12 日；378(15):1396-1407.

4. Sehn LH 等人。N Engl J Med 2021；384:842-858.

5. 徐伟，梁锦华。弥漫性大B细胞淋巴瘤基因分型及分子靶向治疗新进展[J]. 临床血液学杂志, 2020, 33(5):5.@ >

6. WH 等人。Nat Med, 2015, 21:922-926.

7. WH 等人。细胞。2021 年 12 月 13 日；39(12):1643-1653.e3.