常见引起皮肤不良反应的肿瘤靶向药物，你了解多少？

复旦大学附属中山医院皮肤科杨霁

随着现代医学研究的进步，肿瘤治疗有了长足的发展。目前，可以根据肿瘤中检测到的特定分子异常来开发靶向治疗药物。这些靶向药物比传统化疗药物靶向性更强，治疗效果更好，副作用也比传统化疗药物少。然而，随着肿瘤靶向药物临床的广泛应用和患者对生活质量期望的不断提高，这些新药的特殊不良反应越来越受到关注。其中，皮肤不良反应较为常见，会严重影响患者的生活质量和药物的进一步治疗。

引起皮肤不良反应的常见肿瘤靶向药物

肿瘤靶向药物引起的常见皮肤病

通常，皮疹在治疗1-2周开始出现，在治疗3-5周达到高峰，停药后4周内逐渐消退。在皮疹可能复发和进展的情况下。下面我们展示一些由肿瘤靶向药物引起的典型常见皮肤病。

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表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂

在靶向药物中，靶向表皮生长因子受体（EGFR）的药物最容易产生皮肤不良反应，包括小分子酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、阿法替尼、对乙酰氨基酚、奥希替尼等，以及单克隆抗体如如西妥昔单抗、帕尼单抗、帕妥珠单抗等。

EGFR在角质形成细胞、毛囊和皮脂腺中高度表达，在其中调节角质形成细胞的增殖、分化、迁移和存活，并在维持表皮稳态中起关键作用。酪氨酸激酶抑制剂或单克隆抗体抑制 EGFR 表达水平会影响表皮的完整性，导致毛囊和皮脂腺的无菌性炎症。最常见的临床表现是毛囊炎样皮疹（丘疹-脓疱型）、甲沟炎和脱发。

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毛囊炎样皮疹（丘疹-脓疱型）

好发于头部、面部、胸部、背部等皮脂腺丰富的部位，表现为以毛囊为基础的无菌丘疹、脓疱，一般无粉刺。最初的脓疱是无菌的，但可以继发感染。患者常有明显瘙痒。

由奥希替尼引起的头皮出现更广泛的毛囊炎样皮疹

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甲沟炎

脚趾是好发部位，表现为脚趾甲周围皮肤局部红肿，常伴有化脓性肉芽肿改变，可发生继发感染。皮疹非常痛苦，严重影响患者的生活质量。

阿法替尼引起的甲沟炎伴肉芽肿性改变

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皮肤干燥和瘙痒

常由角质形成细胞异常分化引起的皮肤屏障损伤和经表皮水分流失引起。在严重的情况下，可能会出现干燥和干裂的指尖。

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头发异常

脆弱、变薄、卷曲和脱发在头皮和身体上很常见。

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其他小分子激酶抑制剂

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/抑制剂

血管内皮生长因子受体()/血小板生长因子受体()抑制剂是一组小分子激酶抑制剂，主要靶向抑制一些参与肿瘤生长和血管生成的酪氨酸受体和酪氨酸激酶，包括舒尼替尼、阿西替尼、索拉非尼、凡德他尼、瑞戈非尼等。这些药物可引起多种皮肤反应，其中最常见的是手足皮肤反应、多形性红斑，其他如毛发改变（可逆性弥漫性脱发、色素脱失等）；鳞状增生（角化棘皮病）肿瘤，鳞状细胞癌）；脂溢性皮炎样面部和头皮红斑等。

手足皮肤反应

它通常表现为以红斑为基础的局灶性过度角化性愈伤组织样皮损。病理上主要表现为角质细胞坏死和小血管炎症。

瑞戈非尼引起的手足皮肤反应

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BCR/ABL 酪氨酸激酶抑制剂

作用于BCR/ABL融合蛋白，抑制信号转导。它是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，包括：伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、博舒替尼等。皮肤不良反应有多种表现，包括斑丘疹、脱发、色素沉着过度、毛发角化和光敏性，偶有严重的皮肤反应。斑丘疹是最常见的皮肤不良事件，皮疹的发生率通常呈剂量依赖性。表现为非特异性的局部或全身性红斑斑丘疹。

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丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂/BRAF抑制剂

可作为BRAF突变激酶抑制剂，此类药物包括威罗非尼、达拉非尼、恩可非尼等。它们可引起多种皮肤毒性，最常见的是斑丘疹和脱发，还有光毒性反应、鳞状增生性病变、掌跖角化病等。

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PD-1/PD-L1 抑制剂

PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂属于免疫疗法，即通过调动患者自身免疫细胞来抵抗和杀死肿瘤细胞。它作用于同一通路（PD-1/PD-L1），通过阻断PD-1和PD-L1的结合，增强T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤，达到抗肿瘤的目的。然而，PD在增强T细胞抗肿瘤作用的同时，-1/PD-L1抑制剂也可能异常增强对自身正常组织的免疫反应，产生相关副作用，称为“免疫相关不良反应” ，可累及多个器官，其中与免疫相关的皮肤不良反应较为常见，约40%的患者可能有不同程度的皮肤不良反应，或加重原有皮肤病。

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新出现的皮肤病

大多数与免疫相关的皮肤不良反应被定义为“非特异性皮疹”，这意味着表现多样且大多是轻微的，报告有斑丘疹、白癜风、苔藓样皮疹、银屑病、大疱性皮肤病、血管瘤等。很少有严重的药疹如-综合征、中毒性表皮坏死松解症（TEN）等。

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原有皮肤病恶化

由于 PD-1/PD-L1 抑制剂会增强自身免疫反应，如果患者患有免疫相关皮肤病如银屑病，则可能会加重。

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肿瘤靶向药物相关皮肤病的诊治

1）肿瘤靶向药物种类繁多，往往会引起各类皮肤不良反应，但皮肤不良反应是肿瘤治疗过程中的伴随症状，一般不影响肿瘤进程治疗。还有一些研究表明，皮肤不良反应的程度与肿瘤治疗效果的好坏有关。

2）肿瘤靶向药物相关性皮肤病虽然不影响肿瘤患者的整体预后，但影响患者的生活质量，严重时影响肿瘤治疗药物的选择。临床治疗取决于皮疹的类型、皮疹的面积和发病部位，选择治疗的药物、剂型和给药方法。比如手脚皮肤反应很常见，疼痛明显影响生活质量。可用强效糖皮质激素治疗，皮疹破溃溃烂时应局部湿敷。最初的毛囊炎样皮疹为无菌性毛囊炎，可并发继发感染。对于轻度皮疹，可以使用局部抗生素，全身性皮疹可以用口服四环素抗生素如米诺环素治疗。对于PD-1/PD-L1抑制剂诱发的免疫炎症性皮肤病，可局部使用中/强效糖皮质激素，严重者可使用全身性糖皮质激素。

乐伐替尼治疗前后致臀部疼痛性多形红斑

3）肿瘤靶向药物相关皮肤病表现多样，治疗不能一概而论。需要结合特定类型的皮疹进行靶向治疗。一般认为皮疹严重程度I级为全身总表面积30%的皮疹面积，伴有剧烈瘙痒、疼痛或影响自理能力，需考虑暂停肿瘤靶向药物治疗，并积极治疗皮肤不良反应；IV级是皮疹区域。全身表面积>30%，有严重皮肤感染、-综合征、中毒性表皮坏死松解症（TEN）或大疱疹等，需暂停肿瘤靶向药物治疗，积极治疗皮肤不良反应，可住院治疗. III-IV级皮疹患者皮肤改善后，

4）肿瘤靶向药物相关皮肤病发病率较高，但正确认识疾病发生变化的特点，结合皮肤科医生的诊治和多学科合作，可以有效帮助患者有皮肤症状和体征。提高患者的生活质量，专注于肿瘤的治疗。