EGFR突变阴性患者的一线治疗——第三代尼耐药

第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼（）最初被批准用于阳性非小细胞肺癌（），最近被批准用于EGFR突变阴性患者的一线治疗。与上一代 TKI 类似，尽管反应率很高，但最终会发生疾病进展，目前的临床研究集中在延迟奥希替尼耐药性出现的新策略上。在本研究中，我们研究了奥希替尼与培美曲塞或顺铂在 EGFR 突变细胞系和异种移植物中的组合。

方法：

在异种移植模型中评估肿瘤生长，并通过形态测量方法确定组织组成。使用 PC9、 和细胞系在体外测试了奥希替尼和化疗组合的疗效。通过MTT测定和荧光显微镜评估细胞活力和细胞死亡。通过蛋白质印迹、荧光原位杂交分析、下一代测序和数字液滴 PCR 分析蛋白质表达和基因状态。

结果：

在异种移植模型中，奥希替尼显着抑制了肿瘤的生长，但正如预期的那样，50% 的小鼠产生了耐药性。奥希替尼与培美曲塞或顺铂的组合预防或至少延迟了耐药性的发作。有趣的是，这种组合增加了纤维化组织的比例，并在停止治疗后发挥了持久的活性。体外研究表明，该组合在抑制细胞增殖和诱导细胞以及阴性 PC9 和细胞系中的细胞死亡方面比单一疗法更有效，这表明该策略也可以作为一线治疗。体外产生的肿瘤或奥希替尼耐药克隆对培美曲塞的敏感性较低，这促使在进展为奥希替尼的患者中使用不含培美曲塞的化疗方案。

综上所述：

我们的研究结果表明，奥希替尼（ ）与培美曲塞或顺铂的组合可能有助于治疗 EGFR 突变患者，这可能会延缓奥希替尼耐药性的出现并具有长期影响。

尽管临床前和临床研究探索了第一代 EGFR-TKI 与细胞毒药物的相互作用，但迄今为止，尚无关于化疗与第三代 EGFR-TKI 如奥希替尼联合的临床前数据。奥希替尼单药治疗的耐受性确实可以开发更有效的联合治疗方案。

在这项研究中，我们研究了奥希替尼联合培美曲塞或顺铂在裸鼠异种移植物中的疗效。当奥希替尼与培美曲塞或顺铂联合使用并且每周单独使用奥希替尼时，观察到了强烈的抗肿瘤作用。通过这种方法，没有肿瘤产生耐药性，这与单独使用奥希替尼治疗不同，后者在 50% 的小鼠中导致获得性耐药性。非常有趣的是，联合治疗增加了异种移植肿瘤中纤维化组织的百分比，并且当停药时小肿瘤没有再生，表明在根除实质肿瘤细胞方面更有效。

西妥昔单抗和曲妥珠单抗联合奥希替尼最近被报道为一种预防奥希替尼耐药的新策略，在动物研究中具有强大而持久的效果。

关于第一代 EGFR TKI，在最近的两项 II 期随机试验中，晚期 EGFR 突变的初治患者接受了连续吉非替尼联合化疗。在这两项试验中，与单独使用吉非替尼相比，继续吉非替尼加化疗的患者的 PFS 显着延长

另一项在一线环境中评估吉非替尼和卡铂-培美曲塞的同步与顺序方案的随机试验表明，当吉非替尼与化疗同时使用时，PFS 和 OS 获益。化疗前给予吉非替尼的序贯方案，在我们和其他临床前研究中显示出拮抗作用的方案 [10,19,20]，结果更差。

我们的结果表明，在培美曲塞之前给予奥希替尼是延缓耐药性最差的疗法。相比之下，奥希替尼与培美曲塞或顺铂的组合可防止或至少延迟耐药性的获得，并在因肿瘤治愈而停止治疗时抑制再生。我们没有观察到奥希替尼单药治疗组的肿瘤治愈情况，这强烈表明加入化疗可能会增强奥希替尼抑制肿瘤生长或复发的功效。

我们的临床前结果为在阳性和 EGFR-TKI 初治患者中比较奥希替尼与奥希替尼加化疗的随机研究提供了强有力的理由。特别是，一项评估奥希替尼联合铂类培美曲塞与单独奥希替尼的 III 期试验可能是显着延长 EGFR 突变患者生存期的正确步骤。微信扫描下方二维码了解更多：