奥希替尼+贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变的临床试验细胞肺癌

2020年5月28日，《JAMA》在线发表了奥希替尼+贝伐单抗一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌的1/2期临床试验结果。

本研究是奥希替尼+贝伐单抗一线治疗EGFR突变的首次临床试验。1 年 PFS 率达到预期，中位无进展生存期与研究中单用奥希替尼相似，但不良反应显着增加，脑转移患者预后较好。

2016 年 8 月 15 日至 2018 年 5 月 15 日，49 例 EGFR 突变患者入组，其中 6 例处于 1 期。患者均未接受过 EGFR 抑制剂治疗，中位年龄为 60 岁，69%为女性，96%KPS评分≥80，65%无吸烟史，20例有突变，28例有Del 19突变，1例有+突变，15例（31%）有转移，其中11个未处理。

第 2 阶段剂量：奥希替尼 80 mg 每天一次，贝伐单抗 15 mg/kg 每三周一次。

主要终点是 1 年 PFS 率，次要终点是 ORR、OS 和 CNS PFS。

临床疗效：部分缓解39例，病情稳定9例，未评价1例，总有效率为80%。15例脑转移瘤中，6例可测量病灶用于评价颅内疗效，2例完全缓解，4例部分缓解，颅内总缓解率为100%。

中位无进展生存期为19个月，一年无进展生存率为76%，一年生存率为89%，中位总生存期未达到。24例患者仍在临床组中，其中19例在疾病进展后继续服药。

5 名 (10%) 患者发生脑转移，其中 3 名发生基线脑转移（1 例新病灶、1 例原发灶、1 例原发脑膜转移瘤）。

循环肿瘤 DNA：入组前和治疗 6 周后，在 40 名患者中检测到循环肿瘤 DNA。入组前分析中有 30 名患者（75%）检测到 EGFR 突变，而治疗 6 周后，有 30 名患者（75%）检测到 EGFR 突变。仅在 7 名患者 (18%) 中检测到 EGFR 突变。

转为阴性的 23 名患者的 PFS 和 OS 明显长于其余 7 名保持阳性的患者，如图 2 和图 3 所示，而总体反应率没有差异。

不良反应：最常见（≥20%）的不良反应为血小板减少（59%，所有1-2级）、腹泻（57%，所有1-2级）、高血压（57%，3级，31%） , 皮疹 (47%, 所有 1-2 级), 口腔炎 (45%, 3 级 2%), 疲劳 (45%, 所有 1-2 级), 蛋白尿 (43%, 3 级 10%), 4 个 2 级%）、皮肤干燥（41%，所有 1-2 级）、鼻出血（35%，所有 1-2 级）、恶心（35%，所有 1-2 级）、斑丘疹（29%，所有 1-2 级） 2)、鼻塞（27%，所有 1-2 级）、声音嘶哑（24%，所有 1-2 级）、淋巴细胞减少症（20%，所有 1-2 级）、肌痛（20%，所有级别） 1-2）、分叉指甲（20%，所有 1-2 级）和甲沟炎（20%，所有 1-2 级）。

只有 1 名患者出现 4 级不良反应（蛋白尿），没有患者出现 5 级不良反应。13例患者因不良反应将奥希替尼剂量减至40mg，1例已有心脏病患者因2级射血分数降低退出组，停用奥希替尼后痊愈。

耐药机制：29例进展患者中有23例在入组前和进展后配对肿瘤样本（组织或血液），二代测序结果显示鳞状细胞转化2例，组织多态性1例样品。性腺癌转化；血液样本中有 1 个突变和 1 个突变。

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