盘点一下获批的妇科肿瘤靶向治疗药物及免疫治疗药物！

近年来，妇科肿瘤的发病率逐年上升，使得宫颈癌、卵巢癌这两个名词我们不再陌生。宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。此外，它是与卵巢癌、子宫内膜癌并列的三大妇科恶性肿瘤之一。妇科肿瘤对女性有害，早期发现和诊断往往可以帮助治疗，提高患者的生存时间。

靶向治疗和免疫治疗的快速发展极大地改善了妇科肿瘤患者的病情。小编将为您盘点获批的妇科肿瘤靶向治疗药物和免疫治疗药物。

一、妇科肿瘤靶向治疗

1、卵巢癌的靶向治疗

①贝伐单抗

②PARP抑制剂

（奥拉帕尼）、（鲁卡帕尼）和（尼拉帕尼）

2、宫颈癌的靶向治疗

（贝伐单抗，）

3、子宫内膜癌的靶向治疗

使用激素或激素阻断药物来对抗癌症，包括：

o 孕激素：醋酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮

o 他莫昔芬

Ø 促黄体激素释放激素激动剂：戈舍瑞林（®）和亮丙瑞林（®）。这些药物每 1-3 个月注射一次

Ø 芳香酶抑制剂：来曲唑（®）、阿那曲唑（®）、依西美坦（®）

4、子宫肉瘤的靶向治疗

Ø() 帕唑帕尼是一种靶向治疗药物，可用于治疗治疗后已经扩散或复发的平滑肌肉瘤。

Ø()联合化疗药物阿霉素治疗软组织肉瘤。它可用于治疗对其他治疗无反应的子宫肉瘤。

5、妇科肿瘤免疫治疗

免疫疗法是一个相对较新的概念，不像手术、化学疗法和放射疗法那样广泛使用。然而，它在提高晚期肺癌、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤等患者的生存率方面取得了长足的进步。只有一种药物获批用于妇科肿瘤免疫治疗！但是对于两种不同的情况，明星药物是（）。

() 靶向 PD-1，这是 T 细胞上的一种蛋白质，通常有助于防止这些细胞攻击体内的其他细胞。通过阻断 PD-1，这些药物可以增强对癌细胞的免疫反应，缩小一些肿瘤或减缓它们的生长。

MSI-H 妇科肿瘤学

2017年5月24日，美国FDA批准PD-1抑制剂（派姆单抗）用于治疗微卫星高不稳定性（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者。涵盖肝癌、结直肠癌、肺癌、宫颈癌等15个不同部位的恶性肿瘤，包括各种妇科肿瘤。（注：如果检测到MSI-H，无论早晚都可以受益）

PD-L1阳性宫颈癌

6 月，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准加速批准用于治疗化疗期间或化疗后疾病进展的晚期 PD-L1 阳性宫颈癌患者。该批准将 PD-L1 阳性定义为在 FDA 批准的测试中综合阳性评分 (CPS) ≥ 1 的宫颈癌。值得一提的是，截至目前，它也是第一个也是唯一一个获批用于治疗晚期宫颈癌的抗PD-1疗法。

免疫治疗药物每 3 周以静脉 (IV) 输注的形式给药。目前已在中国上市，并已进入医保。国内患者可到当地医院就诊，或登录全球肿瘤专家网( )查询帕博利珠单抗治疗宫颈癌的详情。

该批准基于来自 II-158 期试验的 98 名复发或转移性宫颈癌患者的数据。这项全球性、开放标签、非随机、多中心、多中心研究评估了在标准治疗方案上取得进展的多种晚期实体瘤患者的治疗。

中位随访时间为11.7个月（范围0.6-22.7)，77例PD-L1阳性患者（CPS≥1)接受≥1线化疗的转移性疾病患者的总无进展生存率（ORR）为14.3%，完全缓解的ORR率为2.6%，部分缓解为 2.6% 11.7%。未达到中位缓解持续时间（范围 4.1 个月至 18.6+ 个月），91 % 的响应者的响应持续时间为 6 个月或更长。

用于 PD-L1 表达的 CPS

“即使在妇科癌症方面取得了许多进展，以前接受过治疗的晚期宫颈癌患者仍缺乏新的治疗选择，”亚利桑那州肿瘤学家、美国肿瘤研究妇科项目医学主任、妇产科教授在一份声明中说。

“这一适应症的批准是一个重要消息——作为一名肿瘤学家，看到这些患者急需的选择是令人兴奋的，”Monk 补充道。

对治疗有反应的 77 名患者的组织学分类为：92% 的鳞状细胞癌、6% 的腺癌和 1% 的腺鳞癌。95% 的患者发生转移，20% 的患者复发。PD-L1 状态是使用 PD-kit 确定的。

患者每 3 周接受一次治疗，最长 24 个月，或自行退出治疗，或影像学证实疾病进展，或不可接受的毒性或基于研究者的决定。临床稳定且影像学进展的患者可以继续治疗，直至后续影像学证实进展。第一年每 9 周评估一次肿瘤进展，之后每 12 周评估一次。

最常见（≥10% 的患者）报告的所有级别的不良事件 (AE) 包括疲劳 (43%)、疼痛 (22%)、发热 (19%)、外周水肿 (15%) 和肌肉骨骼疼痛 (27 %))、腹泻/结肠炎 (23%)、腹痛 (22%)、恶心 (19%)、呕吐 (19%)、便秘 (14%)、食欲下降 (21%)、出血 (19%)、尿路感染 (18%)、感染 (16%)、皮疹 (17%)、甲状腺功能减退 (11%)、头痛 (11%) 和呼吸困难 (10%)。

最常见的 3/4 级 AE 包括 UTI (6%)、出血 (5%)、肌肉骨骼疼痛 (5%)、疲劳 (5%)、感染 (4.1%)、腹痛 (4.1%)3.1%)、疼痛 (2)%)、外周水肿 (2%)、皮疹 (2%)、头痛 (2%)、腹泻/结肠炎 (2%)、呕吐 (1%) )、呼吸困难 (1%) 和发烧 (1%)。

8% 的患者发生与 AE 相关的停药。39% 的患者发生严重 AE，最常见的是贫血 (7%)、瘘管 (4.1%)、出血 (4.1%) 和感染（UTI 除外；4.@ >1%）。

妇科肿瘤免疫治疗的获批，无疑为对化疗、激素治疗、靶向治疗耐药的患者增加了一根救命稻草、更多的治疗选择、更多的生存希望。由上可知，妇科肿瘤免疫治疗并非适用于所有患者。治疗前必须检测两种肿瘤标志物：一种是MSI，另一种是PD-L1。只有符合标准的患者才更适合。

虽然派姆单抗药物已经在中国上市，但部分患者可能会觉得这种药物的价格相对昂贵。如果想节省基因检测的成本，可以直接盲测。不建议这样做。派姆单抗治疗本身会产生一些副作用，可能对患者治疗产生一些负面影响。

在卵巢癌患者中使用免疫治疗药物仍然具有挑战性。2018年的III期临床试验均未出现良好的数据结果，未来免疫疗法治疗卵巢癌的效果仍不明朗。

二、2018年卵巢癌免疫治疗数据

例如，2018 年 11 月，PD-L1 抑制剂 ( ) 的开发商宣布：在一项 III 期试验中，单独或联合使用聚乙二醇化脂质体在铂类耐药/难治性卵巢癌 (PLD) 患者中进行了比较PLD 患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 没有显着改善。

另一个有趣的研究领域是免疫疗法和PARP抑制剂的结合。例如，I/II/-162 期试验 () 正在研究 PARP 抑制剂 (, ) 加 PD-1 抑制剂 () 在对铂类耐药的复发性卵巢癌患者中的应用，这些患者中的大多数是BRCA 野生型和同源重组缺陷 (HRD) 阴性。结果（n=62，截至 2018 年 1 月）显示所有铂类耐药卵巢癌患者的总体缓解率 (ORR) 为 25%。在 11 名可评估的肿瘤 BRCA 突变患者中，ORR 为 45%。

此外，一项评估 PARP 抑制剂（奥拉帕尼）和 PD-L1 抑制剂（杜鲁单抗）联合用药的 II 期试验显示，复发性铂敏感 BRCA 突变卵巢癌患者的 ORR 为 72%，这是一组较理想的治疗效果。

三、妇科肿瘤免疫治疗进展如何？

(,) 被批准用于 2 种妇科肿瘤类型。

第一种：子宫内膜癌（需要MSI-H）

FDA 批准将其用于患有晚期和/或转移性非微卫星不稳定性高（MSI-H）/富含错配修复（pMMR）的子宫内膜癌患者，其疾病在至少一种全身治疗后恶化。批准用于治疗所有 MSI-H 肿瘤，无论肿瘤类型如何。在子宫内膜癌中，这非常适用，因为 28% 的新诊断子宫内膜癌是 MSI-H（有关 MSI 测试，请访问全球肿瘤学家网络了解详情）。

第二种：宫颈癌（需要PD-L1阳性）

FDA 批准用于治疗复发或转移性宫颈癌患者，在化疗期间或化疗后疾病进展，且肿瘤表达程序性细胞死亡配体 1（PD-L1；复合阳性评分 [CPS] ≥1)，FDA同时，PD-获批作为检测PD-L1表达水平的伴随诊断（PD-L1检测请登录全球肿瘤学家网了解详情）。

然而，FDA 尚未批准任何用于卵巢癌的免疫疗法。话虽如此，别忘了万能的PD-1，我们可以用它来治疗MSI-H卵巢癌。MSI-H在高级别浆液性卵巢癌中的检出率很低，约为1%～2%。MSI-H可见于其他卵巢癌亚型，如低级别子宫内膜样卵巢癌和透明细胞卵巢癌。建议进行MSI检测评估治疗效果，可能是救命稻草。

在 Dana- ，我们研究了 30 种透明细胞癌亚型，其中 3 种是 MSI-H，具有大量肿瘤浸润淋巴细胞和高 PD-L1 表达。在透明细胞卵巢癌患者中，通过免疫组织化学检测 MSI-H 非常有价值。尽管 MSI-H 非常罕见，但这些肿瘤难以治疗，治疗选择极为有限。如果检测到MSI-H，那么免疫治疗就非常有意义（MSI检测请访问全球肿瘤学家网络了解详情）。

三、卵巢癌免疫治疗进展如何？

虽然没有 FDA 批准的卵巢癌免疫治疗适应症，但有几项研究将免疫治疗视为单一药物或联合治疗。我们可以肯定地说，除了 MSI-H 卵巢癌外，单药免疫治疗对卵巢癌无效。如果检测出MSI-H，你将是最后一根稻草，可以选择进行治疗（MSI检测请登录全球肿瘤学家网了解详情）。

2015 年，在 20 例铂类耐药卵巢癌患者中，() 治疗反应率为 15%，治疗结果与 PD-L1 阳性或阴性无关。2 例透明细胞癌和 1 例应答者，但不知道是否为 MSI-H。

Ib 期试验研究了 124 名患者，反应率为 9.7%。PD-L1 阳性肿瘤 [CPS ≥ 1%] 的反应率约为 12%。对于 PD-L1 阴性肿瘤，缓解率仅为 6%。

最后，在 2018 年 ASCO 年会上展示的 Dana- -100 试验的客观反应率为 8%。肿瘤缓解率为 17%，CPS ≥10%。

其他免疫联合疗法，如联合化疗（多柔比星和）、联合抗血管生成抑制剂（和）、联合PARP抑制剂（和）均在2018年取得进展。

一项针对单药 CTLA-4 抑制剂（易普利姆玛）的研究包括 11 名有反应的卵巢癌患者中的 2 名。一名患者的反应很好，部分反应持续了 95 个月。另一名患者病情稳定约 6 个月。

这导致了组合与单一药剂的组合研究，称为 NRG 试验。与单一药物相比，联合治疗具有更高的客观缓解率（33% vs 11%）。PFS 也有统计学意义的改善。尽管我们仍在等待数据成熟，但这些反应似乎是持久的。此外，透明细胞卵巢癌对联合治疗的反应更好。

总的来说，我们不能说哪个更好。然而，与单一免疫疗法相比，联合疗法似乎都提高了反应率。要找到正确的组合，我们还有很长的路要走。

虽然卵巢癌免疫治疗的步伐缓慢，但这并不妨碍我们进一步追求免疫联合治疗的信心，我们仍然坚信免疫治疗是卵巢癌治疗未来的希望。.

对于生存不乐观的癌友，医生估计可能不到6个月，经济条件也不好。这种情况，如果等半个月等一个不确定的结果，风险太大，所以不如直接做个盲测，把钱放在边上，选择概率最高的一个试试它，俗称“粉碎大运”。

当然，盲测也有自己的不足。在没有基因检测之前，用药基本靠“猜测”，效果基本靠“祈祷”，所以在治疗过程中，是否进行靶向治疗，可以咨询后慎重决定主治医生或全球肿瘤学家网络 ( )。