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1 化疗对象情况
东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 (PS) 评分为 0 分和 1 分的患者推荐化疗;PS评分为2的患者也可以从化疗中受益。对于 PS 评分为 0 或 1 的患者,建议采用两种细胞毒药物的联合方案。含铂方案的缓解率和总生存期(OS)优于无铂方案。如果患者有含铂药物治疗的禁忌症,应考虑无铂药物的联合治疗。对于 PS 评分为 2 分的患者,推荐单药化疗。建议对 PS 评分为 3 至 4 分的患者进行最佳支持治疗。
注:ECOG 身体状况评分标准-ECOG-WHO(ZPS,5 分制)
耐力水平
0 活动性完全正常,与发病前活动性没有区别。
1 能够自由行走并进行轻度体力活动,包括一般的家务或办公室工作,但不能进行较重的体力活动。
2 活动自理,生活自理,但丧失工作能力,白天起床活动时间不少于一半。
3 只是部分照顾自己,一天中一半以上的时间都在床上或轮椅上度过。
4 卧床不起,生活不能自理。
5人死亡
2 化疗方案
2.1一线化疗方案
2.1.1 一线化疗方案介绍
二代一线化疗方案:依托泊苷、长春碱分别联合铂类(顺铂或卡铂)。
第三代一线化疗方案:吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、培美曲塞联合铂类(顺铂或卡铂),其中培美曲塞仅适用于腺癌。
2002 年发表在《新英格兰医学杂志》上的一项随机对照研究表明,四种第三代含铂化疗方案(分别为吉西他滨、紫杉醇、多西他赛和长春瑞滨联合铂)治疗组的中位 OS 有在日本进行的 FACS 研究(分别为吉西他滨、伊立替康、紫杉醇、长春瑞滨联合铂)也证实了这一点。
2005 年,Le 等人。通过荟萃分析证实,与其他二、第三代方案相比,基于吉西他滨的GC方案显着提高了1年生存率3.9%。 等人在 2008 年发表的一项荟萃分析也证实,与不含该药物的方案相比,含有吉西他滨的一线化疗方案显着提高了一年生存率 5.1%。因此,可以认为GC是第三代含铂化疗中疗效较好的方案。
等人在 2008 年发表的 JMDB 研究使化疗在个性化的道路上更进一步,证实虽然培美曲塞 + 顺铂 (PC) 方案的 OS 与 GC 方案相当,但病理类型的 OS 更高。两者疗效不同:GC方案对鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌均有良好的疗效,OS分别为10.8个月和10.1个月, 分别。在癌症患者中,PC 组的中位 OS 优于 GC 组(11.0 个月 vs 10.1 个月,P=0.011). 培美曲塞胸苷酸合酶(TS)是plug的靶标之一,在非鳞状癌细胞中低水平表达,
2.1.2 一线化疗方案
2.1.3 阿瓦斯汀和爱必妥
(, ) 是一种重组人源化单克隆抗体。2004年2月26日获得FDA批准,是第一个在美国获批上市的抑制肿瘤血管生成的药物。适应症:结直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌。
@3.7 个月,风险比为 0.722,95% 置信区间为 0.592 ~0.881,P = 0.0012) ,这表明贝伐单抗+厄洛替尼维持治疗是一种非常有价值的治疗方法。该药的主要不良反应为高血压和咯血,但目前的研究表明,在评价晚期患者广泛使用贝伐单抗联合化疗后,发现显着出血、高血压、充血性心力衰竭和其他事件较低。@3.7 个月,风险比为 0.722,95% 置信区间为 0.592 ~0.881,P = 0.0012) ,这表明贝伐单抗+厄洛替尼维持治疗是一种非常有价值的治疗方法。该药的主要不良反应为高血压和咯血,但目前的研究表明,在评价晚期患者广泛使用贝伐单抗联合化疗后,发现显着出血、高血压、充血性心力衰竭和其他事件较低。
试验表明,贝伐单抗联合吉西他滨/顺铂可显着延长TTP,提高缓解率。并且临床研究证实两种不同剂量的贝伐单抗(7.5mg/kg和15mg/kg)的疗效和无进展时间(PFS)相似,所以提供7.5mg这是一个每公斤剂量选择更经济,可减少药物不良反应。
(西妥昔单抗)是首个获批的靶向表皮生长因子受体(EGFR)的 IgG1 单克隆抗体。适应症:Kras突变阴性结直肠癌和EGFR高表达的非小细胞肺癌。 是第一个显着延长非小细胞肺癌所有组织学亚型患者生存期的靶向治疗。
一项多国 III 期临床研究(FLEX 研究)招募了 1,100 多名患者,其肿瘤包括非小细胞肺癌(鳞状细胞癌和腺癌)的所有组织学亚型,以及临床评估为 IIIB 或 IV 期的肺癌患者(94% 的临床 IV 期患者)。其中,17%的患者ECOG评分为2分,即预后较差的患者。患者被随机分为两组:联合化疗联合治疗,接受联合铂类化疗;化疗,单独化疗治疗。研究结果表明,在一线治疗方案中,接受爱必妥联合化疗的患者生存期明显延长:与单独化疗相比,联合组的中位生存期增加了 1.2 个月(1 0.1 个月 vs 11.3 个月)。同时,在临床应用中,爱必妥耐受性好,毒副作用易于控制。FLEX研究的数据也证实了此前完成的爱必妥联合化疗一线治疗非小细胞肺癌的结果,表明在化疗中加入爱必妥提高了治疗效率,延长了患者生存期。
2.2 二线化疗方案
如果一线治疗后治愈或明显好转,则下一步是维持治疗或观察,等待病情进展后再治疗。目前,建议对一线治疗痊愈或明显好转的患者给予维持治疗。二线治疗是指在一线治疗后疾病进展的患者。如果病情再次恶化,此时给予的治疗是三线药物。
他主持了一项前瞻性随机研究,比较了多西他赛单药治疗与最佳支持治疗 (BSC) 在晚期二线治疗中对既往铂类化疗失败的患者的疗效。将患者随机分为多西他赛100 mg/m2组(49例)、多西他赛75 mg/m2组(55例)和BSC组。结果显示多西他赛的有效率7.1%。多西他赛与 BSC 相比,进展时间分别为 10.6 周和 6.7 周(P
等人进行了一项荟萃分析,比较了晚期二线治疗中的 3 周和每周多西他赛方案。结果显示,两种方案的中位生存期分别为27.4周和26.1周(P=0.24),中性粒细胞缺失发热较少见在每周方案中(P
培美曲塞获批用于二线治疗主要是基于一项大型III期随机对照临床研究(JMEI)的结论。等人将 571 名未使用培美曲塞或多西他赛一线化疗失败且 ECOG 评分为 0-2 的晚期疾病患者随机分为两组,即培美曲塞/m2 组(补充维生素 B12 和叶酸酸同时)和多西他赛75mg/m2组,每三周重复一次,直至疾病进展或出现无法耐受的副作用。结果显示,两组有效率分别为9.1%和8.8%(P=0.105),中位无进展生存期2.@ >9 个月,中位生存时间为 8.3 个月 vs.7.9 个月(P=NS),1年生存率均为29.7%。培美曲塞组 3-4 级粒细胞缺乏症(P
2.3其他二线药物
等人进行了一项多中心、开放标签、III期随机临床试验,比较口服拓扑替康和多西他赛在既往治疗后期的疗效。共有 829 名患者入组。意向治疗分析发现口服拓扑替康组和多西他赛组的1年生存率分别为25.1%和28.7%。3.6% 的差异达到了预期的非劣效性测试目标,中位生存期分别为 27.9 周和 30.7 周(P=0.05 7),中位TTP为11.3周和13.1周(P=0.02),两组有效率均多西他赛组比口服拓扑替康组更常见 3-4 级中性粒细胞减少症(60% 对 50%),拓扑替康组比拓扑替康组更常见 3-4 级贫血和血小板。减少更为常见(26% 对 10%,26% 对 7%)。结论是口服拓扑替康可能是需要口服治疗的晚期二线患者的一种选择。
等人在 2007 年 ASCO 年会上报告了长春氟宁 320 mg/m2 与多西他赛 75 mg/m2 作为先前铂类失败患者的二线治疗的 III 期随机研究结果。长春氟宁是一种新型长春碱样微管抑制剂,已证明其作用和活性,共有 1098 名患者参加了这项 III 期研究。与多西他赛组相比,长春氟宁组有效率分别为4.4%和5.5%,病情稳定率为36.0%和39.6%,中位生存期分别为 6.7 个月和 7.2 个月(HR=0.973)。长春氟宁疗法类似于多西他赛,
华盛顿大学医学院等报道了一项多中心II期临床研究:对于接受过化疗的非亚裔晚期患者,使用S-2.2@>单药耐受性好,疗效可比其他批准的药物。该报告于 2011 年 2 月 15 日在 .
S-1是一种新型口服氟尿嘧啶制剂,在日本患者中显示出一定的疗效,具有良好的耐药性。研究人员从美国 21 个中心招募了 57 名晚期患者,他们都只接受了一种化疗方案。所有患者均接受 S-1(30 mg/m2,q12h,连续 14 天,然后休息 7 天)化疗,直至达到停药标准。该研究的主要终点是客观反应率。
根据独立评估结果,研究结果如下:客观缓解率和疾病稳定率分别为7.1%和48.2%,疾病控制率为55.3%。无进展生存期2.9个月,中位总生存期7.3个月,1年生存率为31.6%。不同组织学亚型的患者生存率无显着差异。患者对 S-1 耐受性良好,最常见的治疗引起的不良反应是恶心(54%)和腹泻(49%)。
2.4 铂金选择
顺铂顺铂全称为顺二胺二氯铂(II),又称顺铂,1969年开始临床使用。
卡铂卡铂全称为1,1-环丁二甲酸二氨铂(II),是百时美施贵宝公司、英国癌症研究所和该公司在1980年代联合开发的第二代铂族抗癌药。卡铂的主要特点是(2.2@>化学稳定性好,溶解度比顺铂高16倍。(2)毒副作用低于顺铂,主要毒副作用是骨髓抑制,通过自体骨髓移植和使用克隆刺激因子可以预防骨髓毒性。(3)作用机制与顺铂相同。对于不能耐受严重胃肠道反应或肾功能不佳的患者,可以考虑用卡铂代替顺铂,顺铂和卡铂之间有 90% 的交叉耐药性。(4)与非铂类抗癌药无交叉耐药性,可与多种抗癌药合用。
在对 9 项临床试验的数据进行荟萃分析后,共有 2968 名患者, 等人。发现顺铂组的客观缓解率(ORR)高于卡铂组[30% vs. 24%,优势比(OR)为1.37,P<0.@ >002.2@>,后者死亡风险更高(HR为1.07,P=0.2.2@>。分组分析显示,在非鳞状细胞癌患者中癌和接受第三代新药联合治疗的患者,卡铂组的死亡风险显着高于顺铂组(HR 1.12 vs 1.12.2@ > 顺铂组的主要副作用为 3-4 级恶心和呕吐(18% vs 8%,P<0.002.2@> 和肾毒性(1.
奈达铂(NDP)是日本盐野木制药公司开发的第二代铂类抗肿瘤药物。1995年在日本首次获批上市,用于治疗头颈部肿瘤、肺癌、食道癌和宫颈癌。奈达铂的水溶性是顺铂的10倍,无需水合,与顺铂和卡铂无完全交叉耐药。主要不良反应为骨髓抑制,表现为白细胞、血小板、白色素减少;其他较常见的不良反应包括恶心、呕吐、食欲不振等胃肠道症状、肝肾功能异常、耳神经毒性、脱发等。奈达铂的毒性特征与顺铂不同,
奥沙利铂 奥沙利铂全称为L-反式二氢环己烷奥沙利铂,是继顺铂和卡铂之后开发的第三代铂类抗癌药。奥沙利铂由一家瑞士公司开发,由一家法国公司生产和销售。1996年10月首次在法国上市,目前在中国、欧洲等南美国家上市。奥沙利铂是一种稳定的水溶性铂基烷化剂,是市场上第一个环己烷二氨基铂基化合物,也是第一个在结肠癌和具有广谱抗肿瘤作用的铂基抗肿瘤药物中显示出疗效的铂基烷化剂体外和体内活性。它还作用于顺铂和卡铂耐药的肿瘤细胞。
莱铂,全称为1,2-双氨基甲基环丁烷铂(II)乳酸,是德国阿斯达制药有限公司开发的另一种第三代铂类抗肿瘤药物。研究表明,该药物具有与卡铂相同的毒性作用,且无与顺铂交叉耐药。我国于1998年批准进口乐铂。
对白种人非小细胞肺癌的治疗无效,亚洲非小细胞肺癌的临床试验正在进行中。
2.5 个分子标记
肿瘤组织的分子生物标志物与药物疗效是否存在一定的相关性?至于化疗药物,虽然数年多基因临床研究初步表明高表达与DDP耐药有关,但RRM1高表达与吉西他滨耐药有关。药物和低水平的 TS(胸苷酸合酶)与培美曲塞和 对治疗的敏感性有关,但没有足够的证据表明应常规检测分子生物标志物以选择化疗药物。
2.6 化疗注意事项
2.6.1 兼容性
(2.2@> 必须与葡萄糖水(GS)相容:卡铂、奥沙利铂;
(2)必须与生理盐水(NS)混合:顺铂、培美曲塞、长春瑞滨;
(3)一般配合生理盐水(NS)使用:依托泊苷、吉西他滨;
(4)葡萄糖水 (GS) 或生理盐水 (NS):紫杉醇、多西他赛。
(5)紫杉醇必须用玻璃瓶配制,不能用塑料瓶,否则紫杉醇的有效成分会吸附在塑料瓶壁上,降低药效。
(2.07@>卡铂溶解后,应在8小时内用完,避光。
2.6.2 副作用预处理
(2.2@>长春瑞滨:长春瑞滨输注前用利多卡因50mg冲洗血管,长春瑞滨应在10~内快速滴入,滴完后用生理盐水20ml+地塞米松5mg静推,减少血管刺激。
(2)紫杉醇脱敏治疗,化疗前12小时口服地塞米松10mg,静脉注射地塞米松10mg,化疗前给予苯海拉明20mg。
(3)为了预防体液潴留综合征,在多西他赛前1天开始使用,连续使用3天(地塞米松,口服,一天两次,一次8mg)
(4)恶心呕吐:止吐五药合用,甲氧氯普胺,地塞米松,雷尼替丁/法莫替丁,昂丹司琼/格拉司琼,地西泮。吃清淡易消化的食物,少食多餐,少吃甜食和产气食物。
(5)脱发:静脉给药时使用冰帽可以将头皮温度降至5°C。由于头皮降温,接受过化疗药物的血液无法击中头皮根部的细胞。大量的头发,不会有更多的头发脱落反应。
(2.07@>肾功能:顺铂应充分补水,三天内注射。每天补液量不宜少于,白令胶囊内服。
(7)肝功能:水飞蓟素(德国)和水飞蓟宾(天津天力喜水林佳)。
(8)便秘:火龙果、杜米克、开赛露、灌肠、番泻叶(副作用大,慎用)。
(2.18@>口腔炎:保持口腔清洁,早晚用软毛刷刷牙,饭后漱口;口服VC+VB2,避免刺激性食物,必要时给予复达新和甲硝唑。炎症治疗,口腔可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。
(12.19@>厌食症:胃健康( 综合消化酶胶囊)。
(12.2@>减肥:素鱼素、安素、糖尿病患者应选择无糖复合蛋白粉。
(12)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石粉(思密达)和洛哌丁胺(),同时给予对症治疗,口服补液盐(ORS)可用于预防和纠正脱水,补充电解质,服用口服维生素。
(13)关节痛:芬必得、西乐葆、消炎痛栓。
(14)中性粒细胞减少症:发热性中性粒细胞减少症(FN)是一种主要且严重的化疗剂量限制性毒性。国家综合癌症网络(NCCN)指南将 FN 定义为:单次口腔体温≥38. 3℃或≥38℃超过1小时,中性粒细胞
预防性抗生素并未显着降低化疗引起的粒细胞缺乏症患者的医院感染发生率。如果发生感染,首选亚胺培南(泰能)3~5天。如无效,改用第三代头孢菌素类、氨基糖苷类(阿米卡星)或喹诺酮类(左氧氟沙星、莫西沙星),如耐药怀疑球菌感染,改用去甲万古霉素、利奈唑胺。
(15)血小板减少症:(重组人血小板生成素注射液),血小板输注。
(12.07@>贫血:贫血是患者预后不良的因素,可增加65%的死亡风险,这可能与缺氧导致化疗耐药有关。因此,增加血红蛋白含量不仅可以提高质量患者的生命,还可以提高化疗的敏感性。吃高铁、高维生素C、高蛋白的饮食,促进铁的吸收和血红蛋白的合成。
(17)神经毒性:VB6。
(18)胃酸分泌过多:雷尼替丁/法莫替丁、奥美拉唑等拉唑类、西咪替丁对肝脏P450酶代谢影响较大,不宜使用。
2.6.3 给药顺序和时间
(2.2@>顺铂对细胞色素P450酶有调节作用,使紫杉醇的清除率降低30%,所以应先用紫杉醇,再用顺铂。
(2)肿瘤细胞增殖最活跃的时间不仅是下午4:00,还有下午4:00。可以在下午4:00之前给药,效果更好。
(3)化疗开始前2天,化疗结束后2天,禁止抬白针。
(4)吉西他滨与顺铂合用时,应先用吉西他滨,4小时后再用顺铂。
(5)止吐药最好在催吐前 0.5-1 小时服用。
(2.07@>吉西他滨与放射治疗同时使用会导致严重的放射性肺炎。
(7)吉西他滨和培美曲塞合用时,先用培美曲塞,再用吉西他滨。
(8)依托泊苷与顺铂合用时,先用依托泊苷,再用顺铂。
(2.18@>培美曲塞与顺铂合用时,先用培美曲塞,再用顺铂。
(12.19@>化疗期间可以使用骨针和止痛药。
2.6.4 抗生素的作用
(2.2@>头孢噻吩、庆大霉素和顺铂联合使用会加重肾毒性。
(2)头孢菌素类、青霉素类、氨基糖苷类、四环素类、磺胺类和利福平都会引起血小板减少。
(3)抗生素破坏人体中性粒细胞,同时抑制侵入人体的细菌分裂和生长,最终溶解死亡。氯霉素、磺胺类、链霉素、阿奇霉素、多粘菌素、万古霉素、诺氟沙星、氨苄青霉素和头孢菌素β-内酰胺类抗生素可引起中性粒细胞减少。安乃近、消炎痛、镇痛、速效解热镇痛药如上风胶囊;抗甲状腺药如他唑、丙硫氧嘧啶;抗精神病药如氯氮平;抗结核药如异烟肼、利福平,而链霉素可能引起中性粒细胞减少症。
(4)含卡铂化疗期间使用氨基糖苷类抗生素,在某些情况下会出现严重的听力损失。
2.6.5 化疗期间指标的检测
化疗前应检查血常规、肝肾功能、肿瘤指标、心电图、肺部CT、腹部B超、头颅增强MRI(必要时)、骨扫描ECT(必要时)。腹水和胸腔积液可用B超检查。
化疗第7天、第10天、第15天必须查血常规和肝肾功能。如有必要,可以在第三天检查血液。一个疗程后检查肿瘤指标,两个疗程后检查影像学指标。
3 种策略
3.1 个化疗疗程
化疗药物根据抗肿瘤药物的一级动力学杀死肿瘤细胞。即一定量的化疗药物只能杀死一定比例的肿瘤细胞。99.99%的肿瘤细胞被清除,但108个肿瘤细胞留在肿瘤病灶中。尽管肿块已经缩小或消失,但这些肿瘤细胞可能会在化疗间隔期间继续增殖。根据肿瘤生长动力学理论,肿瘤体积缩小越小,肿瘤再增殖越快。化疗前肿瘤负荷越小,对数杀伤作用越强;但如果细胞没有完全清除,肿瘤组织恢复到原来大小的速度越快,也就是残留的肿瘤细胞生长得越快。肿瘤越大,增殖越多,
肿瘤细胞分为增殖细胞和休眠细胞。然而,大多数化疗药物对处于增殖期的肿瘤细胞更为敏感和致死,而对处于休眠状态的肿瘤细胞则不敏感。实体瘤中的许多细胞处于G0期,对大量化疗敏感。因此,增加化疗的剂量强度并不能杀死这些细胞。在常规治疗的间歇期,这些细胞回到细胞周期,这只能通过反复化疗和剂量密集化疗来实现。杀死这些细胞。
癌症化疗的疗程主要取决于具体的疾病和患者的身体状况。术前诱导化疗或放疗一般为2个疗程,术后化疗一般为4个疗程,姑息化疗或靶向耐药后化疗一般为1-3个疗程。
3.2 化疗和靶向药物的序贯应用
化疗与靶向药物顺序应用时,根据药效分离的原则,化疗前5天和化疗后2天不宜使用特罗凯等靶向药物。
4 饮食
多吃富含维生素和微量元素的蔬果,忌油腻食物(如肥肉、油炸食品),忌烟、酒、咖啡、辣椒。应多选择鸡蛋、牛奶、深海鱼等优质蛋白质来源,限制植物蛋白(大豆、豆浆)的摄入,避免食用影响肾功能的食物或药物,如香精、色素、和防腐剂。牛羊肉、狗肉、鳗鱼、甲鱼、虾蟹要慎食。
5 辅助药物
5.1增强免疫力的药物和保健品
胸腺素α1(日达仙)、胸腺素(Heri、、)、重组人白介素-12.54@>胸腺五肽、香菇多糖、黄芪多糖、参附注射液、参芪注射液、灵芝多糖、螺旋藻、虫草、玉竹、黄芪、山药、灵芝、海参、苏玉素等
5.2 补血的药品和食品
G-CSF、GM-GSF、地榆生白片、复方枣饭丸、生亮氨酸(盐酸小檗胺)、真气扶正颗粒、东阿胶、牛尾汤、骨髓汤、五红汤、鱼鳞汤等。
艾志关元,足三里,齐海。
注:吉西他滨:进口名称为健泽(),国内名称为泽非、玉洁。
紫杉醇:进口名称为(),国内名称为Tesu和。
改进的剂型包括白蛋白纳米紫杉醇()和脂质体紫杉醇()。
多西他赛:进口名称为太苏迪(),国内名称为艾苏和多巴非。
长春瑞滨:进口名称为诺维本(),国内名称为盖诺、敏诺宾。有进口和国产的注射剂和胶囊剂。
比赛:进口名称为力必泰(),国内名称为赛珍、普莱乐。
依托泊苷:进口名称为凡必思(),国内名称为注射液:特立定;胶囊:Vick、 和 。
长春碱:。
顺铂:DDP,进口名称为顺铂,国内名称为顺铂和诺欣。
卡铂:CBP,进口名博尔丁,国产名卡铂。
奈达铂:NDP,进口名解百舒,国内名奥先达、鲁贝。
奥沙利铂:进口名乐士定,国产名奥正南、七沙、爱恒、爱克博康、草铂、多灵、辰雅、嘉乐通泰。
路宝(Lebo,Lobo):进口名称为Lobo,国内名称为Lobo和Lobo。
注:体表面积计算公式:体表面积(m2)=0.0061×身高(cm)+0.0128×体重(kg)-0.1529
药物时间曲线下面积(AUC)代表药物的生物利用度(药物在人体内被吸收和利用的程度)。
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